漫谈成纤维细胞生长因子体信号传递及其通路异常的影响漫谈成纤维细胞生长因子受体信号传递及其通路异常的影响.docxVIP

Careless talk costs lives fibroblast growth factor receptor signalling and the consequences of pathway malfunction自从成纤维细胞生长因子（FGF）受体（FGFR）信号通路在40年前被发现以来，人们发现该通路在类型广泛的各种细胞中调控着基础性的细胞活动。FGFRs调节发育，动态平衡，以及修复过程，并涉及多种障碍和疾病；实际上，FGF-FGFR信号传递在发育过程，动态平衡过程，或是肿瘤生成过程中出错的话，就有很大可能产生严重的后果，所以仔细地控制这条通路就十分关键。本篇回顾中，我们讨论了近期FGF领域的进展，重点讨论了FGFR信号传递是如何在正常细胞中工作的，它是如何出错的，它是如何频繁作出妥协的，以及它是如何作为治疗靶点的。FGF生理学和病理学概论FGFs是一个家族，含有18种信号因子，以局部形式或激素形式发挥作用，其作用途径是通过四种FGF受体酪氨酸激酶（RTKs），引出一系列环境依赖性细胞结果，包括增殖，生存，迁移，以及分化。FGFs对于各种发育和动态平衡过程十分关键，并且在修复反应中也起着原始驱动者的作用。已经知道其固有的复杂性及其在生理过程中所起的关键作用，FGF家族中的功能异常会引起各种发育障碍，并且人们不断发现它是癌症中的一种驱动力量。FGF家族的管制撤销可以采取多种形式，包括受体扩增，激活突变，基因融合，以及同工型受体转换，它代表了一种独特的挑战，为了将FGF功能转为正常，需要克服这一挑战。在本回顾中，我们讨论了近期研究，这些研究强调了一些新观点，关于FGFs信号及其在发育，动态平衡以及修复过程中的新作用。我们也讨论了一个正在扩展的领域，即FGF信号传递在癌症中是如何出错，以及如何频繁出错的。最后，我们讨论了人们采用的许多针对畸变FGF信号传递的有趣方法，以及目前在临床试验中这些方法是如何被执行的。FGF信号传递及调控18种FGFs分为5个旁分泌亚家族以及1个内分泌亚家族（1）。旁分泌FGFs在局部发挥作用，在从器官发生到组织动态平衡的大量过程中均有涉及，而内分泌的FGFs作用更为全局化，在各种代谢过程，比如葡萄糖代谢及磷酸盐动态平衡中均有涉及（1）。FGFs通过FGFR酪氨酸激酶发出信号，这种激酶分为四种信号亚型。FGFRs由三个细胞外免疫球蛋白（Ig）样区，与一个细胞内激酶通过一种跨膜α-螺旋相连而组成（Fig.1A）。将FGFRs的细胞外Ig样区1~3分别剪切掉可产生‘b’和‘c’同工型，它们的组织分布及配体特异性是不同的（2）。还存在第5种亚型，FGFRL1，它缺乏细胞内激酶区，但仍然可以结合FGFs（3）。缺乏FGFRL1的小鼠表现出各种畸形，包括骨骼和心脏缺损（4）。有趣的是，缺乏FGFRL1胞内部分的小鼠并不表现出这些异常中的任何一种，提示FGFRL1可能以诱饵受体的形式发挥作用（5）。但是，其他人已经揭示FGFRL1有信号功能，它在胰腺β细胞中通过募集（recruitment）磷酸酶SHP-1增强了基础性ERK信号传递。旁分泌FGFs利用肝素硫酸化糖蛋白（HS）作为结合伴侣，它稳固了受体-配体结构并增强了对蛋白水解的抵抗，同时限制了这些FGFs在其初始释放位置的作用（7）。内分泌FGFs与HS间相互作用比较微弱，因此使得它们能从其释放位置扩散开去，进入循环，在循环系统中它们以激素形式发挥作用（8）。内源性FGFs不与HS结合，取而代之的是在其受体结合处形成Klotho共受体（8）。因此，与其相应结合伴侣之间的相互作用产生了对不同FGF家族成员作用的紧密控制。事实上，移除掉旁分泌FGF与HS结合的能力，同时将其C末端换成内分泌FGF的末端以促进Klotho结合，将会使得旁分泌FGF以内分泌形式发挥作用（9）。人们也发现Klotho共受体抑制旁分泌FGFs的作用，提示表达Klotho的细胞对旁分泌FGF刺激敏感性降低（10）。FGF的结合使受体发生二聚化并增高了激酶活性，引起受体上存在的7个酪氨酸残基依次发生磷酸化（在FGFRL1中，是Y463，Y583，Y585，Y653，Y654，Y730以及Y766）（Fig.1A）（11）。这些残基依次募集并活化许多信号传递，包括磷脂酶Cγ（PLCγ）（12），有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）（13），信号转导与转录激活因子（STAT）（14），以及磷酸肌醇3激酶（PI3K）（15），这控制着许多细胞事件，包括增殖，迁移以及生存（Fig.1B）。FGFR信号传递受许多因子调控，这些因子在FGFR级联反应中的某些成分中进行负反馈调控（Fig.1C）。这些成分包括泛素连接酶Cbl的募集，它靶向FGFR以进行内化（internalisation）（16）