973计划项目申请书..docVIP

课题设置 本项目设置分为部分，斑块不稳定性和血栓形成的机制课题一： 负责人：学术骨干研究目标： 研究内容：本课题组研究以基因调控网络的背景为基础，利用基因组学和蛋白组学的方法，以脂类代谢相关蛋白的表达调控为切入点，首先捕获参与调节脂类代谢相关蛋白的重要调控因子，主要集中于FXR、SREBP、FOXO等家族成员，分析因子间的相互作用，构建其作用模式的小网络，进而阐明高脂饮食和能量限制对代谢调控网络的作用及其机制。筛选到的与AS等重大血管性疾病相关的不同代谢系统中的重要调控因子，建立组织特异的转基因和基因敲除的小鼠模型，观察对AS发生发展的影响，探索饮食因素调节脂类代谢的机理，并进一步扩展到其他物质代谢和能量代谢。继续深入研究血脂代谢在AS等重大血管疾病发病中的作用及机理，充分利用已建立的LDL缺失极度高甘油三酯血症小鼠模型研究极度高甘油三酯血症是否具有促进AS的作用，并阐明在什么条件下才会表现出致AS性，发现能够阻断促进AS参与因素的措施和方式。深入了解ApoAI、ApoAV分子突变体结构和功能的特性及其对延缓斑块形成和消退的作用及机理。利用组织特异性转基因小鼠模型，深入研究花生四烯酸、细胞色素P450表氧化酶系统对抗血管损伤和粥样斑块形成、促进心肌再生、对抗高血压等的作用及其机制。 预算经费：（％）课题二： 负责人一：王 宪 51岁，长江特聘教授，博士生导师，北京大学第三医院血管医学研究所 负责人二：朱 毅 46岁，教授，博士生导师，北京大学医学部生理学与病理生理学系 学术骨干：顾 军 51岁，教授，博士生导师，北京大学生命科学院 高远生 52岁，教授，博士生导师，北京大学医学部生理学与病理生理学系 研究目标：利用培养人血管细胞和免疫细胞、及AS和血管再狭窄等动物模型，组织特异性基因敲除小鼠模型等，运用基因组学、蛋白质组学和血管功能基因组学等手段，针对血管细胞和免疫细胞在氧化应激和慢性炎症状态下活性氧的产生、基因表达及蛋白质功能等异常进行深入研究，以期寻找早期AS血管病变相关基因、信号分子和信号传导通路，并在分子和细胞水平为阐明早期AS血管病变机制提供理论基础。发表SCI论文，总IF 120, IF3.0的论文30篇以上，其中IF5.0的论文5-10篇。 研究内容：探讨在血管细胞和免疫细胞中氧化应激和慢性炎症状态下活性氧产生的机制。以氧化和抗氧化的NADPH氧化酶和硫氧环蛋白还原酶（TrxR）以及其相互作用为重点，探讨氧化与抗氧化在慢性炎症免疫机制引起的早期AS及其并发症发生、发展中的作用。研究血管内皮紊乱的分子机制及其在早期AS发病中的作用。确定RIG-I等特异性炎症反应性转录因子在血管和免疫细胞中调控炎性因子的关键作用及其机制。 预算经费： 万（％）课题三：斑块不稳定性和血栓形成的机制 负责人：张运 53岁中国工程院院士教授，博士生导师负责人：葛均波 43岁，教授，博士生导师学术骨干：研究目标：血管内皮细胞增殖、分化和凋亡机制参与巨噬细胞趋化及活化过程的新的关键趋化因子不稳定斑块炎症的网络调节机制揭示炎症引起血小板活化的信号转导机制，明确干预血小板活化的关键和有效靶点研制血管弹性图定量分析软件系统预测不稳定斑块破裂危险性的新方法。 研究内容：不稳定斑块动物模型光学相干断层显像（OCT）体内检测技术和病理学体外检测技术测量研究不稳定斑块的发生机制通过转基因小鼠观察BDNF及BDNFVal66Met变异在不稳定斑块形成和破裂中所起的作用斑块破裂寻找激活DCs免疫功能的AS特异性抗原， flt3L-/-apoE-/- 、cathepsin S-/-apoE-/-小鼠观察AS程度和斑块性质明确干预血小板活化的关键和有效靶点建立斑块的应力-应变关系建立检测斑块上游和下游两端炎症因子和凝血因子浓度梯度的高精度技术，应用高通量蛋白质组学技术分离和鉴定血清中与不稳定斑块相关的特异性蛋白质，综合数学、生物力学、影像学和血液生化学等指标最终形成预测不稳定斑块破裂危险性的新方法。 预算经费：万（％）李汇华教授课题： 负 责 人：胡卓伟 51岁，长江特聘教授，博士生导师，中国医学科学院药物研究所 学术骨干：李元健 52岁，教授，博士生导师，中南大学药学院 廖二元 56岁，教授，博士生导师，中南大学湘雅附属二医院 研究目标：本课题的主要研究目标是深入研究AS发生、发展和转归的免疫学机制。在深入理解AS发生和发展免疫生物学机制基础上，寻找预防和治疗以AS为基本病理改变的心脑血管疾病的新方法和新药物。本课题获得的基础研究成果将主要以发表高水平的科学论文反映，５年发表IF3.0的论文15－20篇，其中IF5.0的论文10篇，总IF≥ 80；获得专利１项，开发申报防治以AS为基本病理改变的心脑血管疾病新药或疫苗1个。本课题开展过程中将特别注重培