特殊人群的临床药理学研究__培训课件.ppt

1 特殊人群的临床药理学研究 曾 繁 典 华中科技大学同济医学院 2003. 11. 25 新药上市后的应用性研究阶段 四期临床试验 考察在广泛使用条件下，药物的疗效和不良 反应 评价在普通或特殊人群中使用的利益与风险关系。 改进给药剂量，进一步确定最佳用药方案。 2 药物治疗的特殊人群与普通人群 普通人群 ：新药上市前临床试验的主选受试对象 (18-65 岁，非孕妇、非哺乳期， 无严重肝肾功能不良）。 特殊人群 ：少儿、老人（ 65岁）； 孕妇、哺乳妇； 肝、肾功能严重不良等。 3 创新药上市前临床试验的局限性 受试对象以普通人群为主， 病情相对单一， 无特殊人群的有效性、安全性评价信息。 新药上市后临床应用安全性的潜在问题。 4  临床药源性危害的来源 药物已知不良反应 不可避免 可避免 用药错误 药品质量问题 可预防的药品不良事件 对患者的伤害 （致伤残或死亡） 未知因素： 非预期不良反应 非临床适应症患者的应用 未试验人群的应用 5 新药临床药代动力学（PK）研究的整体概念 健康人单次用药或多次用药的PK（一期） 进食对健康人单次用药PK的影响（一期） 临床有效血药浓度范围的确定（二、三期） 少儿和老年人药代动力学特征（四期） 肝功能不全对PK的影响（四期） 肾功能不全对PK的影响（四期） 药物相互作用对PK的影响（四期） 孕妇的PK特征（四期） 药物PK的种族差异（四期） 6 肝功能不全对药物PK的影响（1） 7 对口服药物生物利用度（F）的影响 首过效应强的药物如propranolol、prazosin、 praziquantel、chlorpromazine等。 在肝功能不全时，肝对药物代谢的消除率（CL )降低, 首过效应减弱，药物 F 值提高。 导致药物作用或不良反应增强。 肝硬化对药物生物利用度的影响 Absolute Bioavailability(%) Relative exposure Cirrhotics /control iv oral Control Cirrhotics Meperidine 48 87 1.6 3.1 Pentazocine 18 68 2.0 8.3 Propranolol 38 54 1.5 2.0 8 肝功能不全对药物PK的影响（2） 对药物分布的影响 — 改变药物血浆蛋白的结合率（PB） 肝功能不全 →血浆白蛋白浓度↓（低蛋白血症）。 蛋白结合型药物 ↓ ，游离型药物↑。 9 例：急性肝炎对药物血浆蛋白结合率影响 游离型药物 发病期 治疗后 Phenytoin 0.126a 0.099 Tolbutamide 0.087a 0.068 a p 0.05 发病期与治疗后比较 肝功能不全对药物PK的影响（3） 对药物分布的影响 — 内源性蛋白结合因子增多 慢性肝病时，血中游离脂肪酸↑ ， 可与弱酸性药物如acetylsalicylic acid 或phenobarbital等竞争蛋白结合点， 导致药物游离型↑ ， 药物作用↑ ，不良反应↑ 。 故应降低弱酸药物临床剂量。 — 分布容积（Vd)增大: 药物PB↓， Vd↑, 作用增强，毒性 ↑ 10 肝功能不全对药物PK的影响（4） 11 肝损害时，肝药酶系统（CYP，乙酰转移酶、 磺基转移酶、谷胱甘肽转移酶）活性↓ —经肝摄取代谢的药物，药物代谢速率↓， 血中原形药↑。 —非经肝摄取代谢的药物，受影响较少；