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Reprimo基因甲基化与肿瘤关系的研究进展 　　[摘要] Reprimo基因甲基化参与了多种类型肿瘤的发生和发展，近年来越来越受到医学界的重视，Reprimo基因甲基化是最值得期待的肿瘤生物标志物之一。通过回顾近年对Reprimo基因的研究进展情况，认为Reprimo基因甲基化有望用于肿瘤发病机制、早期诊断、指导药物靶向治疗及预后评估等研究中，对人类健康具有重要意义。 　　[关键词] Reprimo；基因甲基化；肿瘤；诊断；治疗 　　[中图分类号] R733 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2013）12（b）-0039-04 　　肿瘤是细胞周期调控机制的破坏，导致细胞异常增生形成的，多基因长期共同作用使其趋向恶性，而恶性肿瘤是人类的主要杀手之一。肿瘤的早期发现、诊断、治疗和预后评估等早已受到人类的高度重视。DNA异常甲基化在肿瘤的发生发展中起重要作用，其控制组织特异性的基因表达，可能的机制是使某基因转运沉默，维持基因组稳定性[1]，人类已认识到抑癌基因启动子区异常甲基化是诸多肿瘤的共同特点之一。本文就Reprimo基因甲基化与肿瘤关系的研究进展做一综述。 　　1 Reprimo基因甲基化概述 　　Repriom基因位于人类染色体2q23，由109个氨基酸组成，是一种定位在细胞质中的糖基化蛋白。作为p53基因的下游靶基因，其mRNA表达可被p53基因诱导，使细胞周期停滞在G2期，从而细胞不能增殖[2]。Reprimo基因可能是通过抑制Cdc2活性以及Cdc2/cyclin B1复合物核转位的途径来发挥作用。Reprimo启动子异常甲基化可抑制转录，引起G2/M检查点调控发生紊乱，导致细胞异常增殖[3]。 　　2 Reprimo基因甲基化与肿瘤 　　Reprimo基因甲基化及其表达的缺失在肿瘤细胞中是一种常见的现象，可能是某些类型人类肿瘤的发生机制，这种思想指导许多学者单独对某些肿瘤在诊断、治疗与预后评估方面进行该基因的研究，现汇报如下： 　　2.1 Reprimo基因甲基化与肿瘤的诊断 　　肿瘤居高不下的发病率、预后差给患者带来了巨大的痛苦，其早期诊断的困难，亦是亟待解决的问题，大多患者被诊断时已是中晚期，虽然可以手术进行完全切除，但其大多数患者仍然死于肿瘤的复发转移，所以对肿瘤的早期诊断对患者的延长生存期、提高患者的生存质量具有重要意义。 　　Takahashi等[3]对645例肿瘤患者（代表16个肿瘤类型）进行Reprimo基因异常甲基化情况检测。Reprimo启动子发生甲基化在胃癌、胆囊癌患者中占79%和62%，在淋巴瘤、大肠癌占57%和56%，在食管腺癌、乳腺癌及白血病分别占40%、37%及31%。卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌、恶性间皮瘤、脑瘤和儿科肿瘤中的甲基化频率都很低（0～20%）。而在良性组织中（胃黏膜上皮细胞除外）很少能检测到Reprimo基因甲基化（0～11%）。除此之外，大肠息肉也常检测到甲基化基因（27%）。据文献[4]报道，在胃癌患者血浆中发现了7种高频率甲基化的基因，这其中只有Reprimo基因在非胃癌患者的血浆中是低频率甲基化的，二者比较具有高度统计学意义（P 0.001）。以上提示Reprimo基因在一定程度上与肿瘤的发生发展有重要关系，前者未对每种类型肿瘤进行详细分类，只能说明甲基化发生率与不同种类的肿瘤相关，亦和恶性程度相关。后者说明Reprimo基因异常甲基化在胃癌患者中具有特异性，可作为胃癌早期发现的重要指标。 　　Suzuki等[5]研究发现：在非小细胞肺癌（NSCLC）中Reprimo基因甲基化的细胞株占32%（6/19），在小细胞肺癌（SCLC）中占6%（1/16），在原发肿瘤中占31%（51/167）。姜蕊等[6]亦有类似报道，Reprimo基因甲基化在NSCLC中发生频率是36.67%（22/60），并且和癌旁正常组织[5%（3/60）]具有显著性差异（P = 0.000），Reprimo基因的异常甲基化发生频率和年龄亦有关，大于60岁患者甲基化频率大大增加。虽然Reprimo基因受抑癌基因p53调控，但并未发现异常甲基化和p53基因调控有相关性。以上表明，Reprimo基因甲基化在肺癌中频繁发生并独立于p53基因，在细胞周期中，Reprimo基因可能处于独立的信号通路；Reprimo基因与肺部肿瘤的恶性程度有关，对于不同类型的肺癌Reprimo基因的表达不同，尚不能特异性反应与肺癌发生的关系，但其异常表达的发生与肿瘤发病因素有联系，所以可以推测其可能在肺癌的发病机制中起一定的作用，有望成为肺癌诊断的指标之一。 　　为了补充在人类癌症中Reprimo基因甲基化的情况，Wong等[7]对头颈部肿瘤的病例甲基化情况分析发现：54