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核苷酸代谢 Yingzi Kang Dept. of Biochemistry, Tianjin Medical University Section I 核苷酸代谢 教学目标及基本要求 熟悉核苷酸降解基本过程； 掌握嘌呤碱和嘧啶碱合成的元素来源;熟记从头合成和补救合成的要点;掌握从头合成的调节; 掌握脱氧核糖核苷酸的生成，dTMP的合成。了解核苷酸的抗代谢物作用机制。 了解人类嘌呤代谢障碍导致的相关疾病。 熟悉嘧啶完全分解产物。 核苷酸的生理功能 核苷酸在体内分布广泛，细胞中主要以5’核苷酸形式存在，其中又以5’ATP含量最多。 核酸合成的原料； 构成能量物质；ATP, GTP, UTP, CTP. 参与代谢和生理调节；cAMP, cGTP 组成辅酶；NAD, FAD, 辅酶A 活性中间代谢物：UDP-葡萄糖，是合成糖原、糖蛋白的活性材料；CDP-二酰基甘油，是合成磷脂的活性原料；S-酰苷甲硫氨酸，是活性甲基的载体。 核酸消化 核酸降解的基本过程 内切核酸酶将核酸切成短片断 非特异性外切核酸酶把短片段水解为单核苷酸 核苷酸酶水解核苷酸为核苷与磷酸 核苷可以被吸收或者通过两种方式继续降解:①水解为碱基与戊糖 ②由核苷磷酸化酶（nucleoside phosphorylase) 切割糖苷键时加入一分子无机磷生成碱基与相应的1磷酸核糖。 嘌呤碱基氧化为尿酸由尿中排除，嘧啶碱基生成?-丙氨酸、?-氨基异丁酸、CO2与NH3 体内游离核酸的来源：胞内mRNA、DNA、细胞死亡、饮食摄入。 基本消化过程 核酸的分解代谢 核酸分解的第一步是水解连接核苷酸之间的磷酸二酯键，生成寡核苷酸与单核苷酸。 催化酶： 嘌呤核苷酸的分解代谢 嘌呤代谢障碍导致的相关疾病 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）部分缺乏是导致痛风（gout）发病的原因之一 HGPRT不完全缺乏→ GMP与IMP补救合成减少→PRPP的明显聚积→增加嘌呤核苷酸从头合成速率→嘌呤过度生成，远远高于需要量，分解代谢过盛，尿酸的生成太多或排协受阻，以至于血液中尿酸浓度增高，尿酸盐结晶即可沉积于关节、软组织、软骨甚至肾等处，导致关节炎、尿路结石和肾疾病。 痛风产生的机理 痛风是一种核酸代谢障碍的疾病。 痛风症多见于成年男性，原因尚不完全清楚，可能与嘌呤核苷酸代谢酶的缺陷有关。 当进食高嘌呤饮食、体内核酸大量分解或肾疾病而尿酸排泄障碍时，均可导致血中尿酸升高。 别嘌呤醇用于痛风治疗 1.黄嘌呤氧化酶: 别嘌呤醇→别嘌呤二醇→与黄嘌呤氧化酶结合→ 黄嘌呤氧化酶失活→尿酸盐含量减少。 2.别嘌呤醇+磷酸核糖焦磷酸（PRPP）→别嘌呤醇核苷酸→ 抑制磷酸核糖焦磷酸向磷酸核糖胺的转化过程； 3.消耗磷酸核糖焦磷酸→嘌呤核苷酸从头合成速率的降低。 Lesch-Nyhan综合症--HGPRT完全缺乏 1. 以强制性自毁行为构成典型的临床特征。 2. 完全缺乏→ 磷酸核糖焦磷酸过度聚积→嘌呤从头合成速率升高→尿酸盐过度生成。 3. 大脑依赖补救合成IMP与GMP→神经发育障碍有关。 4. 酶完全缺乏的基因突变包括删除，移码突变等。 嘧啶核苷酸的分解代谢 嘧啶核苷酸的分解代谢 核苷酸的合成代谢 嘌呤与嘧啶核苷酸均不是营养必需物质，即机体可以自身合成，合成的量足够机体使用。 合成途径有两条： 从头合成（synthesis de novo）利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位等简单物质合成核苷酸。 补救合成途径（salvage pathway）碱基的磷酸核糖化或者核苷的磷酸化--两种生成核苷酸方式。 “嘌呤核苷酸”的从头合成 甘氨酸：4、5位碳、第7位氮。 天冬氨酸：第1位氮原子 谷氨酰胺：3位与第9位氮 四氢叶酸衍生物：2位、8位碳 CO2：第6位碳。 合成过程基本要点 嘌呤的从头合成定位在胞液中；起始于5-磷酸核糖；从起始就沿着合成嘌呤核苷酸的目标进行着，而非先合成嘌呤环后再合成核苷酸； 首先合成次黄嘌呤核苷酸；次黄嘌呤核苷酸进一步分支转化成为腺苷酸与鸟苷酸 5-磷酸核糖焦磷酸（5-phosphoryl-1-pyrophosphate, PRPP）是第一个中间物，也是嘌呤补救合成、NAD+、NADP+、嘧啶核苷酸生物合成途径中磷酸核糖的供体。 合成过程 1.磷酸核糖焦磷酸合成酶(PRPP synthetase)催化ATP的?-?焦磷酸基团转移到磷酸戊糖上。 2.在磷酸核糖酰胺转移酶作用下，谷氨酰胺的酰胺基取代磷酸核糖焦磷酸的焦磷酸生成5-磷酸核糖胺（5-phsphoribosylamine,PRA）；是从头合成途径的关键步骤 3.甘氨酸加入生成甘氨酰胺核苷酸，提供嘌呤碱的第4、5位碳原子，与第7位氮原子； 4.加入第8位碳原子由N5，N10甲炔四氢叶酸甲酰基提供，生成甲酰甘氨酰胺核苷