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胰岛素及口服降糖药 天津医科大学药理教研室 李欣 糖尿病概述 糖尿病（Diabetes mellitus ）是一种全身慢性代谢性疾病。是由于胰岛素分泌绝对或/和相对不足，胰岛素的生物效应降低，引起的以高血糖为特征的一组代谢病。 糖尿病的分类 Ⅰ型糖尿病 - 胰岛素依赖性糖尿病（幼年型） （insulin dependent diabetes mellitus，IDDM） 自身免疫机制引起B细胞破坏，胰岛素绝对缺乏 Ⅱ型糖尿病 - 非胰岛素依赖型糖尿病（non-insulin dependent diabetes mellitus，NIDDM） B细胞功能低下，胰岛素相对缺乏与胰岛素抵抗 其他特殊类型糖尿病 妊娠期糖尿病 糖尿病并发症 急性并发症：高渗性非酮症糖尿病昏迷、酮症酸中毒 慢性并发症：动脉粥样硬化：心、脑神经病变；多发性周围神经病变；皮肤及其它：皮肤溃疡、皮肤真菌感染、急性细菌性感染 A细胞，20％，分泌胰高血糖素（glucagon）； B细胞，75％，分泌胰岛素（insulin）； D细胞，5％，分泌生长抑素（SS）； D1细胞，分泌血管活性肠肽（VIP）； PP细胞，分泌胰多肽（PP）。 胰岛素（insulin） 结构：A、B两条多肽链组成的酸性蛋白质，A链含21个aa残基，B链含30个aa残基，A、B两链通过两个二硫键共价相连。 胰岛素的发现 1926年，首次从动物胰脏中提取到胰岛素结晶 1955年，阐明胰岛素序列的一级结构 1965年9月17日，中国首次完整人工合成了结晶牛胰岛素。这是当时人工合成的具有生物活性的最大的天然有机高分子化合物，实验的成功使中国成为第一个合成蛋白质的国家。 体内过程 是一种蛋白质，易被酶消化，口服无效，注射给药，皮下注射吸收快，尤以前臂外侧和腹壁明显。 主要在肝、肾和肌肉中被谷胱甘肽转氨酶还原二硫键成巯基，使A、B两链分开灭活，进而被蛋白酶水解成短肽或aa。严重肝肾功能不良影响其灭活。 药理作用 糖代谢：加速全身组织（除脑）对葡萄糖的摄取和利用，减少血糖的来源，降低血糖。 1）促进葡萄糖进入细胞,加速葡萄糖的利用 。 2）促进肝脏等对葡萄糖的酵解和氧化。 3）促进肝、肌糖原的合成和储存。 4）促进葡萄糖转变为脂肪和氨基酸。 5）抑制糖原分解和异生，使血糖降低 。 脂肪代谢：增加脂肪酸和葡萄糖的转运，促进脂肪的合成；抑制脂肪酶、肾上腺素、生长激素及高血糖素的脂肪分解作用。 蛋白质代谢：增加氨基酸转运，促进蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解。 加快心率，增加心肌收缩力，减少肾血流。 钾离子转运： 促进K+进入细胞增加细胞内K+浓度，降低血钾。 临床应用 糖尿病 1）IDDM 2）NIDDM经饮食控制和口服降糖药不能控制者 3）发生各种急性或严重并发症的糖尿病：如酮症酸中毒及非酮症性高渗性昏迷。 4）合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病。 高钾血症：胰岛素及Glu进入细胞时，可将K+带入细胞，故可将胰岛素加入葡萄糖液内静滴治疗高钾血症。 纠正细胞内缺钾：合用葡萄糖、胰岛素和氯化钾液静滴，促进K+进入细胞，用于心急梗死早期，可防止心肌病变时的心律失常。 不良反应 低血糖反应：最常见和严重的不良反应，胰岛素过量所致，表现为饥饿、虚弱、出汗、心悸、苍白、头痛、焦虑、振颤等；严重可致低血糖休克，大脑皮质功能明显失调，表现为惊厥、昏迷甚至死亡。 过敏反应：来自动物的胰岛素与人的结构有差异，具有抗原性；制剂纯度低，杂质所致。 胰岛素耐受性:指在较高的胰岛素浓度下，胰岛素执行其生物作用的能力下降。 1）急性耐受：血中抗胰岛素物质增多，或因酮症酸中毒，血中大量游离脂肪酸和酮体的存在妨碍了葡萄糖的摄取和利用，需短时间内增加胰岛素剂量达数千单位） 2）慢性耐受：抗胰岛素受体抗体、胰岛素受体数量的变化、靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常，换用其他动物胰岛素或改用高纯度胰岛素，并适当调整剂量可有效 皮下注射局部可出现红肿、硬结和皮下脂肪萎缩。 口服降糖药分类 促进胰岛B细胞分泌胰岛素的制剂 磺脲类降糖药（SUs）餐时血糖调节剂（瑞格列奈、那格列奈） 促进外周组织增加葡萄糖利用的药物 双胍类（二甲双胍） 抑制肠道葡萄糖吸收的药物 α-糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂（TZDs） 噻唑烷二酮类 磺酰脲类 第一代：在磺胺类药物基础上发展而来 甲苯磺丁脲 tolbutamide,D860 氯磺苯脲 chlorpropamide 第二代：苯环上接带芳香环的碳酰胺，作用数十至百倍 格列苯脲 gluburide，优降糖 格列吡嗪 glipizide，吡磺环己脲 格列美脲 glimepiride 第三代：在磺酰脲的尿素部分加一