肺肿瘤的靶向治疗.pptVIP

肺癌的靶向治疗 南京医科大学第一附属医院 肿瘤中心 束永前 靶点 靶向治疗的常见种类 小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼Gefitinib，Iressa, 易瑞沙；埃罗替尼（Erlotinib, Tarceva）； 抗EGFR的单抗，如西妥昔单抗（Cetuximab, Erbitux）； 抗HER-2的单抗，如赫赛汀（Trastuzumab, Herceptin）； Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼（Imatinib）； 血管内皮生长因子受体抑制剂，如Bevacizumab Avastin； 靶向治疗的常见种类 抗CD20的单抗，如利妥昔单抗（Rituximab）； IGFR－1激酶抑制剂，如NVP－AEW541； mTOR激酶抑制剂，如CCI－779； 泛素－蛋白酶体抑制剂，如Bortezomib； 其他，如Aurora激酶抑制剂，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等。 EGFR the epidermal growth factor transforming growth factor-α. TK and secondary signaling pathways, EGFR变异和过表达 60% to 80% 肺癌病人的EGFR变异或上调 EGFR过表达：肺鳞癌 84%, 大细胞68%, 腺癌 65% EGFR途径药物 EGFR单克隆抗体结合 cetuximab） 下游的小分子 TKIs erlotinib和gefitinib [Iressa]. Gefitinib上市前 选择性EGFR TK inhibitor 2003年5月快速批准用于进展期NSCLC的治疗 起初的研究是满意的。 gefitinib 联合或序贯含铂方案没有提高OS、PFS和TTP Phase II trials 研究了单药解救治疗的疗效，对于 RR、疾病控制、生存期有部分效果，毒性也适度。 Gefitinib上市后 ISEL Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer, 安慰剂对照随机的 Phase III trial。1,600 复治病人, 结果没有统计学上的生存期的差异。 不再推荐使用。 上市后第二个试验——INTEREST, 在1,400个复治的有转移或复发的病人中比较了docetaxel 和gefitinib 的疗效，2007年将公布结果. Erlotinib Erlotinib,另一种奎那唑啉类化合物, 可选择性地直接抑制EGFR 酪氨酸激酶并减少EGFR 的自身磷酸化作用, 从而导致细胞生长停止和走向凋亡 erlotinib与标准化疗联合首次显示了生存优势 FDA批准用于局部晚期或转移性的NSCLC （至少先前有一个化疗方案失败）. Erlotinib—TRIBUTE研究 北美TRIBUTE 研究，Phase III 试验，1059 初治病人，随机接受 erlotinib 150 mg/d或者安慰剂联合carboplatin-paclitaxel OS、MTTP、客观反应无差异 副作用相似， erlotinib组腹泻发生率稍高 47.7% vs 43.2%. Erlotinib—TRIBUTE研究 TRIBUTE研究亚组分析显示 不吸烟者联合erlotinib可以获得生存期的益处median survival, 23 vs 10 months; hazard ratio, 0.49; 95% confidence interval, 0.28-0.85 Erlotinib—TALENT研究 TALENT研究，国际 Phase III trial ， 1172个初治进展期NSCLC病人随机接受 erlotinib（150 mg /d） 或安慰剂 联合6周期 GP方案 Erlotinib ＋GP没有改善 OS、TTP和QOL 毒性相似， erlotinib 组3/4度腹泻 6% vs 1% 和3/4度皮疹 10% vs 1%发生率稍高. 西妥昔单抗 C-225 是免疫球蛋白IgG1 的人源化嵌合单抗, 可以阻断EGF 和TGFα与EGFR 的结合。这一竞争性结合的后果是抑制了相关配体结合后的酪氨酸激酶活性和其后的肿瘤生长。 结直肠癌和头颈部鳞癌Median survival 54m vs. 28m ,P0.02 有效 Cetuximab—临床研究 NSCLC研究正在进行。 一线转移性NSCLC中，研究了cetuximab联合 PC, GCb, and VC. 二线治疗中, 报道了docetaxel 75mg/m2 I.V. every 3 weeks联合cetuximab 400mg/m2 I.V. week 1, then 250