中国药科大学药物化学课件尤启东版本11..ppt

第11章 组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药 体内新合成的组胺以与肝素蛋白络合的形式存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中，不具有活性。 组胺在内源性和外源性刺激下释放，并与受体作用。组胺受体有H1、H2、H3和H4等亚型，它们均为G蛋白偶联受体，生理作用各不相同 抗组胺药（anti-histamines）通过拮抗组胺与受体的作用，治疗相应疾病。 过敏发生机制 胃酸分泌 H2受体兴奋时能促进胃酸分泌，还能兴奋心脏，抑制子宫收缩。 在胃黏膜壁细胞底膜表面存在组胺（H2）、乙酰胆碱（M）和胃泌素（G）受体，当相应的配基与这些受体作用后，可激活泌酸作用。 组胺与受体结合后通过腺苷环化酶使环腺苷酸（cAMP）浓度升高或直接增高Ca2+浓度，引发胞内一系列生化和生物物理过程，最后在蛋白激酶参与下，激活位于胃壁细胞小管膜上的H+/K+-ATP酶（又称质子泵），将H+ 泵出细胞外，分泌胃酸。 胃壁细胞的泌酸过程及抗溃疡药物的作用示意图 H3受体 H3受体既可作为自身受体（autoreceptor），抑制组胺的释放和合成，也作为异身受体（heteroreceptor），调控其他神经递质的释放，因此组胺H3受体有着重要的生理功能，对心功能、胃酸分泌、过敏反应、睡眠和觉醒、认知和记忆、惊厥抽搐等都有调节作用 作用于H3受体的药物 激动剂类：有着潜在止喘、治疗心肌缺血、止泻或减少胃酸分泌作用的药物 拮抗剂类：治疗癫痫等中枢神经系统疾病 H4受体 H4受体与调节免疫功能有关 作用于H4 受体的小分子化合物目前仅开始研究，距离开发出治疗药物尚较远。 第一节 组胺H1受体拮抗剂和抗过敏药物 哌罗克生 Piperoxan 一、Classical H1-Receptor Antagonists 乙二胺类 Ethylenediamines 氨烷基醚类 Aminoalkyl ether analogs 丙胺类 Monoaminopropyl analogs 三环类 Tricyclines 1、乙二胺类（Ethylenediamines） 芬苯扎胺Phenbenzamine 西替利嗪 Cetirizine 2、氨烷基醚类（Aminoalkyl ether analogs） 盐酸苯海拉明Diphenhydramine Hydrochloride 茶苯海明 Dimenhydrinate 卡比沙明Carbinoxamine 氯马斯汀 Clemastine 3、丙胺类（Monoaminopropyl analogs） 马来酸氯苯那敏 Chlorphenamine Maleate 活性构型 马来酸氯苯那敏的药理作用 扑尔敏的合成 扑尔敏的合成 C-烃化反应 烃化试剂用的是BrCH2CHO的缩醛形式，即溴代乙醛缩二乙醇，这是为了防止BrCH2CHO在强碱NaNH2条件下发生自身羟醛缩合反应。 曲普利啶Triprolidine 阿伐斯汀（Acrivastine） 异丙嗪Promethazine 氯雷他啶的代谢 二、非镇静H1受体拮抗剂（Nonsedative H1-Receptor Antagonists） 80年代以后上市，又称为第二代抗组胺药。具有H1受体选择性高、无镇静作用、与组胺作用分离等特点。 设计思想：限制药物进入中枢和提高药物对H1受体的选择性 特非那定Terfenadine 特非那定的副作用 近年来发现其与某些抗生素及抗真菌药合用时可致严重的心脏病（尖端扭转型室速），美国FDA建议撤回对本品的制剂批准，并提议修改本品的说明书。 非索那定Fexofenadine 依巴斯汀Ebastine 阿司咪唑Astemizole 阿司咪唑的代谢 富马酸依美斯汀（Emedastine Difumarate） 与阿司咪唑的苯并咪唑结构类似，具较强的选择性和竞争性H1受体拮抗作用，起效快，抗胆碱和抗5-HT等中枢副作用较弱。 咪唑斯汀Mizolastine 左卡巴斯汀Levocabastine 替美斯汀（Temelastine） 三环类的非镇静H1受体拮抗剂 美喹他嗪（Mequitazine）和依匹斯汀（Epinastine）是三环类有效的非镇静H1受体拮抗剂，它们的优映体为（S）异构体。 组胺H1受体拮抗剂的构效关系 NR1R2一般是叔胺，也可以是环的一部分，常见的有二甲氨基、四氢吡咯基、哌啶基和哌嗪基。 X是sp2或sp3杂化的碳原子、氮原子，或连接氧原子的sp3碳原子。 连接段碳链n = 2~3，通常n = 2。叔胺与芳环中心的距离一般为50~60 nm。 2、药效基团模型研究 几何异构体有立体选择性 光学异构体有立体选择性 显示出具有立体选择性活性的药物