神经生长因子在神经系统疾病中的应用＿培训课件.pptVIP

NGF对已完全死亡的神经元（胞体）不能发挥作用 ，除非移植和干细胞植入。 NGF对周围神经系统疾病的作用更好 NGF应早期、较大剂量应用; 后期应用同样有效。 NGF应较长时期应用。 NGF对病因明确的病种效果最好(如中毒), 其次为发病机制能得以纠正的病种(如糖尿病性神经病), 对病因和发病机制不明确也无治疗手段的疾病, 效果较差。 NGF 给药途径的开发: 目前有皮下, 肌肉, 静脉, 脑室, 局部外用给药. 开发的有鼻腔给药, 和NGF载体使其更多进入CNS。 NGF通过国家药管部门的批准: 美国FDA: 以特殊形式批准用于预防和治疗癌症化疗和AIDS病抗逆转录病毒制剂引起的周围神经病, 以期不因毒副反应中断化疗。 中国SDA: 以一类新药的要求批准预防和治疗中毒性神经病, 以及相关疾病。（武汉海特生产的金路捷4500AU) 谢谢各位 * 神经生长因子在神经系统疾病中的应用 华中科技大学同济医学院 附属协和医院神经科 李红戈 概述（1）神经生长因子的发现 1953：Rita levi-Montalcini (意大利)首先发现小鼠肉瘤的提取物中具有刺激胚胎神经生长的效应。 1960：Stanley Cohen (美国) 纯化NGF蛋白。 1970：Stanley Cohen从小鼠颌下腺提纯NGF，证明为复合蛋白。 1986：获The Nobel Prize （生理学和医学）。 临床前研究和临床试用阶段 – 几十年 1990: 系统规范临床试验, 申报产品生产。国内外几乎同步。 2001: 我国SDA首次以一类新药批准。 2002：武汉海特生物：金路捷4500AU正式产业化生产并应用于临床。 概述（2）神经营养因子分类 NGF基因(TrK)家族：脑源性神经营养因子（BDNF）、神经营养素－3, 4, 5 （NT-3,4,5） 非NGF家族：睫状神经营养因子（CNTF）、胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）、视网膜神经节源神经营养因子（CNTF） 非神经系统多肽因子：纤维母细胞生长因子(FGF)、胰岛素样生长因子（IGF) 类神经营养因子 营养因子 靶神经细胞 相应疾病 NGF 胆碱能神经元 脊髓神经元 交感神经元 Alzheimer病 周围神经病 自主神经系疾患 BDNF 运动神经节 多巴胺神经元 ALS PD NT－4/5 脊髓神经节 纹状体 相应疾病 舞蹈病 NT-3 小脑purkinje细胞 脊髓小脑共济失调 CNTF 运动神经元 ALS GDNF 运动神经元 多巴胺神经元 ALS PD IGF-1 运动神经元 ALS 复合蛋白质，分子量130000-140000。沉降系数为7s（称7sNGF）。 由α、β、γ三个亚基，以 2∶1∶2的比例组成。 神经活性区位于β亚基(称作β-NGF)，分子量为13000，沉降系数为2.5s（称作2.5s NGF）。 概述（3）NGF的理化特性 1. NGF受体为跨膜糖蛋白。 2. NGF受体的分类： 依其糖蛋白与凝集素结合力的大小分为： ① 低亲和力NGF受体（LNGFR） ② 高亲和力NGF受体（HNGFR）:NGF与HNGFR能活化内源性激酶，以启动NGF的生物效应。 (跨膜酪氨酸激酶-gp140trk组成, 是原癌基因trk的产物)。 ③ HNGFR可能是p75LNGFR和gp140trk组合而发挥作用. 概述（4）NGF受体 3. NGF受体的分布： 所有神经细胞 非神经细胞：雪旺氏细胞、淋巴滤泡树突细胞状、肌上皮细胞、血管外膜、口腔粘膜和毛发滤泡的基底上皮细胞、人B细胞和T细胞。 4. NGF的来源： 多数细胞（包括肿瘤）体外培养都能产生NGF。CNS可合成NGF。 神经的靶器官（如肌肉，腺体等）; 胶质细胞和雪旺氏细胞。 (一) 对神经细胞的生物效应: 1. 对发育中的未成熟的或再生的CNS和周围神经的发育、生长、成熟和修复起营养作用。 2. 对成熟的神经细胞的作用: 对正常神经细胞起营养因子作用。 对损伤的神经起保护和修复作用。 3．脑内存有不成熟的progenitor cells, NGF能诱导其生长成为成熟的神经元. 概述（5）NGF的生物效应 (二) 对非神经细胞的生物效应: 促进新生血管的形成 促进神经病损后的肌梭的细胞分化 对组织修复的直接作用:皮肤和肺的fibroblasts的修复. 内分泌和免疫系统的作用 增强生育能力 抗肿瘤效应(使不成熟的细胞成熟) NGF 靶细胞膜受体的作用:与突触末梢的高亲和力受体结合, 诱发多种特异性效应。 2. 两个途径: ①只需NGF与膜受体结合即可触发其生物效应。②自末梢逆向轴浆转运到神经元后,与细胞核受体结合才发生效应。 3. 使内源性cAMP增多,