4欧立停的十年从研发到临床科学及未来发展方向.docVIP

《头痛 ? 2009 Authors Journal compilation ? 2009。美国头痛学会。 ISSN 0017-8748 Doi号：10.1111/j.1526-4610.2008.01335.x 威利期刊出版公司（Wiley Periodicals, Inc.）出版 原创文章 利扎曲坦Rizatriptan）的十年 Richard J. Hargreaves, PhD; Chris R. Lines, PhD; Alan M. Rapoport, MD; Tony W. Ho, MD; Fred D. Sheftell, MD 2008年是标志着利扎曲坦偏头痛急性治疗利扎曲坦发展利扎曲坦临床利扎曲坦利扎曲坦利扎曲坦发展临床科学(《头痛》2009;49:S3-S20) 2008年是标志着利扎曲坦自问世用于偏头痛急性治疗的标志性十周年纪念。利扎曲坦1991年注射剂型上市，1994年口服剂型上市，随后出现鼻喷雾剂）之后的第二代5-HT1B/1D受体激动剂(R. Hargreaves, C. Lines, and T. Ho)；美国，加利福尼亚州，洛杉矶，加州大学洛杉机分校，戴卫·格芬医学学院(A. Rapoport)；美国，康乃狄克州，斯坦福，新英格兰头痛中心(F. Sheftell)。 通讯地址：美国，宾夕法尼亚州，西点，默克研究实验室（Merck Research Laboratories），R. Hargreaves；邮编：19486。 出版物接受日期：2008年11月3日。 顾进行的完整性回顾。1-5相反的，我们将选择一些聚焦于已经获得的重要进展或者今后发展所关心的重要问题进行广泛的回顾。 临床前发展 30年Moskowitz首先提出三叉神经血管系统神经解剖学神经药理学6-9 了解在三叉神经血管系统积极抗偏头痛药物药理学治疗进展基准曲普坦类药物舒马曲坦Humphrey及其同事在偏头痛发作期间药物通过对非典型性脑血管5-HT1B受体的作用，实现可逆的选择性脑膜血管 利益冲突：本文Har-greaves、Lines和Ho博士也均属于默克及其下属单位的雇员。Rapoport和Sheftell博士主持进行的研究得到了默克公司的资金支持，并且他们是默克公司的付费咨询顾问。 S3 S4 2009年2月 图1.—5-HT1B/1D受体激动剂）的抗偏头痛疗效。圆形、三角形和正方形分别代表感受神经肽的释放。 小图内显示采用免疫组织化学技术后，在平滑肌血管中5-HT1B受体和三叉神经末梢中央和周围5-HT1D受体的分布情况。“禁行” 符号代表曲普坦类药物的作用部位。此图根据Hargreaves改编。24 收缩的基础上研发得出的，并且随后根据它的能力（如已知的积极抗偏头痛麦角生物碱脑膜神经源性炎症10-13由于默克公司并非首个利用此机制的公司，因此，偏头痛偏头痛利扎曲坦神经药理学曲普坦类药物作用机理图. 1临床免疫组织化学技术曲普坦类药物5-HT1B和5-HT1D受体靶点在三叉神经中的分布进行了研究。 通过这些研究，研发出用于评估潜在抗偏头痛药物的新临床前模型活体显微镜检查技术。随后进行的人体内研究的关键就是通过对孤立的人类冠状动脉片段进行的关于药物疗效的详细体外研究，对曲普坦类药物 的潜在心血管安全性概况进行调查，以评估血管床中发生的五羟色胺受体介导的血管收缩反应的本质和范围。最终，对于利扎曲坦曲普坦类药物作用机理临床前发展免疫组织化学5-HT1B受体脑膜血管平滑肌(CGRP)和感觉神经纤维4-16外周和中央P物质上的抑制性5-HT1D受体，这表明偏头痛5-HT1D受体免疫组织化学5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体15；存在于这些5-HT受体激动剂 《头痛》 S5 较低，但是5-HT1B受体平滑肌17,18 采用舒马曲坦利扎曲坦药理学偏头痛19 口服剂型对于偏头痛偏头痛利扎曲坦舒马曲坦受体曲普坦类药物5-HT1B受体5-HT1D受体舒马曲坦利扎曲坦5-HT1F受体 20有趣的是，这一特点却促成其抗偏头痛5-HT1B和5-HT1D的反应21。对于曲普坦类药物5-羟色胺受体上的活性，但是在单胺类受体（介导麦角生物碱不必要的副反应）上却不存在活性。19,22曲普坦类药物几乎就是最为理想的抗偏头痛制剂；假设它们的可逆和阻断三叉血管活化特点以其成为偏头痛发作期间引发头痛的基础。23,24对利扎曲坦进行的研究表明作用于5-HT1B受体的曲普坦类药物能够收缩扩张的脑膜血管17，并抑制血管活性炎症前期神经肽的释放（通过它们于血管周围神经末梢通过对5-HT1D受体的作用实现的），例如，P物质和CGRP。 25,26研究还表明曲普坦类药物（例如，利扎曲坦）能够在三叉神经尾部选择性的作用于入路三