第二章基因工程制药4.ppt

第九节、生物技术药物的临床前评价 1、生物技术药物的特殊性 2、临床前评价的目的和一般原则 3、动物种属、模型的选择 4、给药途径和剂量的选择 5、免疫原性 6、药效学评价 7、药代动力学评价 8、毒理学评价 1、生物技术药物的特殊性 （1）种属特异性 多肽蛋白类药物的生物学活性随动物种属而不同，有的对某种动物仅有部分有限的活性，有的根本没有活性，如人干扰素具有高度的种特异性，对鼠狗没有生物活性，因此在人体比在其它动物中有更强的药理活性，这在安全性评价和药理评价中必须加以考虑。 1、生物技术药物的特殊性 （2）免疫原性 同一种生物技术活性多肽蛋白类药物，在种属间有不同的氨基酸序列，人的活性多肽和蛋白质的氨基酸序列通常明显不同于其它动物 种属中天然存在的天然的副本，因而这些蛋白质在外源宿主中经常产生免疫学反应，最终改变它们的药理学上的作用，也可导致由于形成免疫复合物而产生毒性。当然这样的毒性，在人体宿主中预期对产物的安全性可能没有多大影响。 1、生物技术药物的特殊性 （3）非预期的多向性活性 有些生物药物例如细胞因子往往有多种生物活性，而多种细胞因子又可具有同一生物活性，它是以网络形式发生作用的，它的功能因种类、浓度、靶细胞因子作用的先后次序，体液因子和其他调节物质的存在与否而不同，一种细胞因子可协同或拮抗其他细胞因子的作用，可诱导或抑制其他细胞因子受体的表达及调节自身受体的表达。这些将直接影响机体的免疫应答和药物的治疗作用。 2、临床前评价的目的和一般原则 生物技术药物临床前评价的目的是确定药理学和毒理学效应，主要是①确定人用最初的起始剂量和随后的扩大剂量的方案；②确定潜在的毒性靶器官和可逆的可能性；③确定临床监测的参数。 临床前评价的一般原则如下： ①提供临床前评价的产品质量。对于生物技术药物临床前评价提供的产品，一定要考虑它们的制造过程，以及产品的复杂的结构和生理学特征 。因此在临床研究前，应用相关的实验技术充分确定其为安全合格的产品是必要的。 ②生物技术药物临床前评价，应遵循新药临床前评价的基本原则。但因其特殊性，需要一个更可塑的途径进行评价，这在美国、欧洲、日本和我国都有共识。 临床前评价的一般原则 ③应根据生物技术药物的生物活性和特性选择建立合适的临床前动物模型。建立模型需考虑：动物种属和生理状态选择；释放方式，包括剂量、给药途径和治疗方案的选择。 如果没有相关动物种属时，可采用同源蛋白于相应的动物种属中进行。但用同源蛋白得到的有关资料，应注意生产过程、杂质范围/污染物、药代动力学和确切的药理学机理在同源蛋白和准备临床应用产品间可能的不同 临床前评价的一般原则 ④对生物技术药物，常规的毒性评价试验方法可能不完全适用，须采用范围很广的药理学、生物化学、免疫学、毒理学和组织病理的研究技术，评估其产品的作用及在急性和慢性暴露期间不同的剂量范围的影响。当某些生物技术活性蛋白药物对人体的潜在毒性，应用化学药物临床前安全试验的标准毒性评价方法，不能作出有用的测定时，采用体外生物学试验是有用的，例如肯定特异的活性、种特异性和免疫化学特性的试验将有助于试验种类的选择。 临床前评价的一般原则 ⑤当生物技术药物在结构上和药理上与临床应用已有广泛经验的产品相当时，在一定情况下，尤其在证实有相似的动力学图谱时，可进行广泛性较少的毒性试验。 3、动物种属、模型的选择 生物技术药物的药理活性与动物模型、组织特异性有关，也与免疫性有关。采用通用动物种属（如大鼠和狗）进行试验，对某些产品常常受阻，必须考虑选择与特殊产品有关的动物种类。安全性评价，正常应包括两种有关种属，但不需要和不鼓励在与药理无关的种属中进行。在某些情况下一种有关种属就够，但应提供这些情况的理由。如果体外临床前研究不能确定有关动物种属时，可谨慎先用某种啮齿和非啮齿动物进行。如果研究预计超过四周期限，应考虑选用已知对受试药物抗体产生低反应的试验动物种类。如果不存在有关动物种属时，当受试药物能与人源化受体相互作用，且在人类中预期有相互作用的生理后果时，采用能表达人受体的转基因动物是合适的。 4、给药途径和剂量的选择 给药途径和频数的应尽可能接近今后推荐临床使用的途径与频数，而且应考虑到所用动物种属中产品的药代动力学和生物利用度，以及在受试动物中能安全使用与人应用容积相同的体积，采取的措施应便于与人临床研究计划相比拟。 5、免疫原性 许多生物技术药物对动物有免疫原性，所以在临床前评价进行重复给药时，应测定给予这类 产品形成的抗体。应了解抗体反应特点（如是中和抗体或非中和抗体）及其出现与药理学、毒理学变化的关系，尤其应考虑抗体形成对药代动力学/药效特征的影响，包括不良反应的严重性或出现新毒性效应。 6、药效学评价 药效学