中医药临床系统生物学研究体系与实践.docVIP

中医药临床系统生物学研究体系与实践（一） 编者按：针对现行研究中存在的“方、证、病割裂，基因、蛋白质、代谢物分离”等问题，我们提出构建以多层面生物标志物群为特征的临床系统生物学研究体系。整合的生物标志物群包括中医证候指标、临床生化及影像学指标、系统生物学标志物群多个层面，系统生物学指标包含基因、蛋白质、代谢物多个层次的标志物群。建立的整合生物标志物体系可应用于疾病早期预警、临床诊治、指导个性化用药、疾病预后以及药物评价。 1997年首先提出并发表了中药复方有效部分理论，进而构建了中药化学研究体系，即“一个结合（化学研究与药效学研究相结合）、两个基本讲清（基本讲清药效物质基础，基本讲清作用机理）、三个化学层次（复方整体、有效部分、有效成分）、四个药理水平（整体动物、器官组织、细胞亚细胞、分子生物学）”（简称为“一二三四”研究体系）。即将中药化学物质体系的特点与后基因组时代“组学”研究思想相结合，创建了化学物质组学（Chemomics）新方法。将作用于生物体系的某一个外部扰动体系的所有化学物质的集合定义为化学物质组（Chemome），化学物质组学方法则可以研究化学物质组的组成及其变化与生物响应（效应）的相互关系。中药复杂体系的表征推动了中药指纹图谱技术的发展。 在化学物质组学应用于中药复方研究与开发中，我们提出了层次化的研究策略，即整体化学物质组（药材配伍的传统中药）、有效化学物质组（开发有效组分配伍的组分中药）、有效成分群（未来可以开发有效成分配伍的复方药物）逐步递进，在优先保证疗效的基础上使中药的物质基础和质量控制水平不断提高，并提出了“自上而下”和“自下而上”两种研究模式。 将中药化学物质组学与系统生物学研究相结合，提出了中医药整体系统生物学，即“系统-系统”的研究体系，采用化学物质组学表征中药复杂系统，采用基因组学、蛋白质组学、代谢组学及经典药理学等表征生命系统，建立了研究两个复杂系统相互作用和网络调控机制的方法体系。在此基础上，为适应中医药临床研究和转化医学的需要，我们提出了以构建多层面生物标志物群为特征的临床系统生物学研究体系。开展以临床疗效为导向的中医药现代化研究是中医药发展的最佳途径。 二、中医药临床系统生物学提出的背景和必要性 1.整体观是中医药理论科学内涵的精髓和发展主流 王永炎院士曾提到：“中医治疗不是单用对抗疗法。而是以中药方剂为主，采用整体综合调节的形式，针对疾病的主要发病环节，通过多途径、多环节作用于人体的多层面、多靶点，使其整体水平、器官水平、细胞亚细胞水平、分子水平得到相应的调整”。中医药的整体观还表现在“医药一体观”，中药方剂源于临床，应用于临床，理、法、方、药通过“辨证-立法-处方”3个环节环环相扣，相互呼应，结合为统一的整体。这些“系统论”与“整体论”思想是中医药理论科学内涵的精髓，与现代生命科学发展主流不谋而合。 系统生物学的提出为中医药理论与现代医学的融合提供了方法平台。目前，基于各种“组学”技术的系统生物学研究方法逐步发展为中药复方现代研究的支撑技术，广泛用于中医“证候”模型的评价和筛选、中药配伍规律研究、复方药代动力学研究及新药的开发，极大地推动了中药复方研究的发展。但迄今为止，中医药现代化研究工作还存在以下两个明显的局限。 2.“方-证-病”割裂的研究体系违背了中医药“整体观” 长期以来中医药的探索性研究沿用了西方医学“还原分析”的模式，割裂了“方-证-病”之间的整体系统性。基础研究多停留在动物和细胞模型，仅通过一个或几个反映西医某一“疾病”特征的特异性药理指标或局部功能的改变来评价药物的疗效。缺乏与中医“证候”相适应的动物模型和评价指标，得到的研究成果不能体现方-证对应的本质特征，无法阐明基于辨证论治的方剂疗效机理，与临床实践“脱节”。 在临床诊断中，西医对疾病的诊断具有明确生理生化评判标准（包括影像学在内的生理生化指标），对于靶器官等明确部位的器质性病变具有一定的优势，但对于一些多因素复杂性功能性疾病在早期诊断和干预治疗仍存在诸多问题。现代医学诊疗体系尚不适用于以“证”为基础的中医施治、立法、处方。证反映了患者整体症状体征，包括病理变化和生理变化，但基于中医证候的诊断体系主观性较强，评价指标难以量化，缺乏反映证候学特征的客观化数据。开展“方-证-病”关联的中医药临床系统生物学研究可望为中医药整体观指导下的辨证施治提供基础和支撑。 3.“基因-蛋白质-代谢物分离”的研究模式缺乏“系统性” 各种“组学”技术及在此基础上发展起来的网络药理学、系统生物学等现代生物技术为从整体上研究中药复方的物质基础和作用机制提供了新的思路和方法，也取得了可喜的成绩。然而目前系统生物学在中医药研究中大部分还局限于使用一种或两种组学手段（基因组学、蛋白质组学、代谢组学等），从特定靶点和通路着手探讨机