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LOGO * * * * * * 苯并二氮杂?类药物的分析 沈阳药科大学 2016-5-3 Contents 一、结构与性质 二、鉴别试验 三、特殊杂质检查 四、含量测定 （一）药物结构与典型药物 p281 结构特点： 苯并二氮杂?类药物为苯环与七元含氮杂环稠合而成的有机药物， 其中1,4-苯并二氮杂?类药物是目前应用最广泛的抗焦虑、抗惊厥药，如地西泮、奥沙西泮、氯氮?和三唑仑。 一、苯并二氮杂?药物的结构与性质 2016-5-3 地西泮 奥沙西泮 2016-5-3 A B C R1 R4 R2 劳拉西泮 氯硝西泮 2016-5-3 R3 （一）主要理化性质 p283 1. 弱碱性 二氮杂?环上N原子具有碱性，苯基的取代使碱性降低。 药物的pKa值与其在不同pH时主要是以何种形式（质子化分子H2A+；中性分子HA；去质子化分子A–）存在有关 2016-5-3 苯并二氮杂?类药物通常为白色或微黄色结晶或结晶性粉末；具有一定的熔点；一般不溶或极微溶于水，溶于丙酮或三氯甲烷等有机溶剂。具体特征如下： 阳离子 中性分子 阴离子 2016-5-3 图中药物的中性分子的亚胺基能与酸形成质子化分子，而仲酰胺结构能在碱性介质中共振去质子化，因而具有两个pKa值 亚胺基 仲酰胺 2. 水解性 在强酸性溶液中可水解，形成相应的二苯甲酮衍生物。其水解产物所具有的某种特性，也可用于本类药物的鉴别和含量测定。 地西泮 水解后茚三酮反应 氯氮? 水解后重氮化-偶合反应 3. UV 吸收特性 本类药物含较大的共轭体系，其紫外光谱数据 可参考课本p282表格 2016-5-3 2016-5-3 Contents 一、结构与性质 二、鉴别试验 三、特殊杂质检查 四、含量测定 1. 沉淀反应 氯氮? 橙红色沉淀,后者遇硅钨 阿普唑仑 盐酸氟西泮 ＋碘化铋钾 也生成橙红色沉淀 氯硝西泮 放置后，后者沉淀颜色变深 因此可以相互区别 2016-5-3 酸生成白色沉淀。 2. 硫酸-荧光反应 本类药物溶于硫酸后，在紫外光（365nm）下，显不同颜色的荧光 地西泮 黄绿色 黄色 氯氮? 黄色 紫色 艾司唑仑 + H2SO4 亮绿色+稀硫酸 天蓝色 硝西泮 淡蓝色 蓝绿色 * 2016-5-3 3. 氯化物的鉴别反应 本类药物大多为有机氯化合物，用氧瓶燃烧法破坏，生成氯化氢，以5%氢氧化钠溶液吸收，加稀硝酸酸化，并缓缓煮沸2分钟，显氯化物反应 * 2016-5-3 二、鉴别试验 * 4. 芳伯胺的反应(水解后，重氮化-偶合) 本类药物如N1位上未取代者，与盐酸共热水解后，生成芳伯胺，可发生重氮化-偶合反应显色 2016-5-3 地西泮无此反应 利用紫外最大吸收波长，以及最大吸收波长处的吸光度或吸光度比值进行鉴别 红外吸收光谱用于指纹鉴别 (三)吸收光谱特征 (四)色谱法 广泛用于本类药物原料和制剂的专属鉴别 p284的示例 * 2016-5-3 2016-5-3 Contents 一、结构与性质 二、鉴别试验 三、特殊杂质与检查 四、含量测定 三、特殊杂质检查 氯氮卓主要有关物质 4-氧化-7-氯-5-苯基-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂 -2-酮 3-氧化-6-氯-2-(氯甲基)- 4-苯基喹唑啉 (2-氨基-5-氯苯基)苯甲酮 TLC检查-BP、USP HPLC检查-ChP（p285） * 2016-5-3 三唑仑中有关物质的气相色谱法检查 * 2016-5-3 ChP中对三唑仑采用HPLC法1%溶液主成分自身对照法检查，USP中采用GC峰面积归一化法检查（p286 示例） LOGO * * * * * *