微生物制药工艺学(第三节).pptVIP

四、四环类抗生素 一、共性 二、分类 三、四环素制备 一、共性 1、理化性质 2、抗菌作用及机制 3、耐药机制 4、副作用 1、理化性质 ⑴化学性质 ⑵酸碱性 ⑶溶解性 ⑷稳定性 2、抗菌作用及机制 ⑴ 抗菌作用 对G+菌作用不及青霉素和头孢菌素；对G-菌作用不及氨基糖苷类抗生素； 对结核杆菌、绿脓杆菌、病毒、真菌无效 对支原体、衣原体、立克次体、某些螺旋体作用强。 ⑵抗菌机制 结合于30S亚基上抑制细菌蛋白质合成 起始阶段：抑制70S起始复合物形成 延伸阶段：造成mRNA密码错译，合成异常、或无功能的蛋白质 终止阶段：阻止肽链的脱落和核糖体循环 3、耐药机制 常见的有 ⑴ 外排泵主动外排 32个四环素耐药基因中，19个基因编码外排蛋白，多数从G-中分离出来；大多数细菌（包括G+）外排泵系统对四环素耐药。 ⑵ 核糖体保护蛋白（Ribosomal protection protein,RPP)(土霉素） 在G+菌中研究的最清楚。 较少见的有 外膜孔蛋白透性改变/外膜脂多糖的改变、16S rRNA的改变。 缓解耐药性 （1）外排蛋白抑制剂 （2）对四环类抗生素的位点进行化学修饰 * （1）化学结构 ⑴ 四环类抗生素为四并苯（Naphthacene）为母核。带有黄颜色的一类广谱抗生素。 D C B A * ⑵ 两性化合物：三羧基甲烷系统 A（ pKa =3.3），酚二酮系统B（pKa=6.5），二甲胺基C（pKb=7.5）。A和C可形成内盐； 酮基和烯醇基共轭双键系统，决定颜色和紫外吸收特点：365nm-350nm A B C ⑶ 溶解度：4＞PH＞8时，可得高浓度水溶液。pH=4.5-7.2难溶于水。 ⑷ 稳定性：固体很稳定，可存放5年以上，效价无明显下跌； 溶液除DCTC（去甲基金霉素）外均不稳定；对氧化剂包括空气中的O2都不稳定，碱性时特别易氧化，颜色变深。 酸性条件下 脱水反应 差向异构体 碱性条件下 C环断裂 酸性条件下 脱水反应：四环类抗生素C-6上的羟基和C-5a上氢发生消除反应，生成无活性橙黄色脱水四环素。 差向化合物： 在PH 2-6条件下，C-4二甲胺基很易发生可逆差向异构化反应，生成四环素差向异构体（P454)；磷酸根、醋酸根离子的存在，可加速异构化反应的进行 碱性条件下（C环上反应） 在碱性条件下，OH-和C-6上的羟基形成氧负离子，向C-11发起内亲核进攻，经电子转移，C环破裂，生成无活性的具有四环素异构体。 按其抗菌活性大小顺序依次为：米诺环素多西环素美他环素金霉素四环素土霉素。 4、副作用 四环素类抗生素的毒性很低，但副作用较多。 胃肠道障碍、过敏、诱发感染和维生素缺乏等。 对胎儿有致畸作用，对幼儿可致骨发育障碍和牙齿色素沉积。 含Ca、Mg、Fe的食物可与四环素类抗生素形成鳌合物，会降低其口服吸收率 天然四环素：由于细菌对四环类抗生素耐药现象严重，对大多数常见致病菌所致感染疗效很差。 金霉素现仅限于外用 四环素用于某些感染性疾病 土霉素已基本不用 半合成四环素：多西环素、米诺环素、美他环素 抗菌谱广； 抗菌活性较强； 服药次数少；耐药菌株较少； 不良反应较轻。 2、四环类抗生素分类 3、四环素的提取和精制 P456 多肽类抗生素 ： 多有细菌，特别是产生孢子的杆菌产生。 多粘菌素、放线菌素、杆菌肽 （5）多肽类抗生素 结构特征：大环内酯和共轭双键 代表抗生素： 两性霉素、曲古霉素、制霉菌 （6）多烯类抗生素 大环内酯、键 （7）蒽环类抗生素:柔红霉素、阿霉素、正定霉素 （8）苯羟基胺类抗生素: 氯霉素、甲砜氯霉素 （9）环桥类抗生素: 利福霉素 （10）其他抗生素: 磷霉素、创新霉素 四、抗生素的用途 医疗：针对细菌、病毒、衣原体、支原体、肿瘤。 农业：植物保护，防止粮、棉、蔬菜的病害，处理种子、促进生产（链霉素—柑橘溃疡; 黄瓜霜霉病） 畜牧业：林可霉素---猪哮喘 泰乐菌素、杆菌肽---专用 “瘦肉精” 食品保鲜：制霉素—柑橘、草莓的保鲜 *