ICH稳定性指导原则剖析.pptVIP

ICH药物稳定性研究指导原则;1. 新原料药和制剂的稳定性 2. 新原料药和制剂的光稳定性试验 3. 新剂型的稳定性试验 4. 新原料药和制剂稳定性试验的括弧和矩阵设计 5. 稳定性数据的评价 6. 气候带Ⅲ、Ⅳ注册用稳定性数据;1. 新原料药和制剂的稳定性;1.2. 原料药 1.2.1. 强力破坏试验：仅需对一批样品进行破坏，主要确定可能的降解产物。 试验内容取决于原料药的性质及其包含的制剂类型： （1）温度（高于加速试验温度10℃，如50 ℃、60 ℃等 ） （2）湿度（如RH75%或更大 ） （3）氧化 （4）光解 （5）对原料药在溶液或混悬液状态时，在一较宽pH值范围内对水解的敏感程度进行试验。 ;1.2.2. 正式稳定性试验 （1）批的选择 批次：至少三批 合成路线和生产工艺：和上市产品必须完全一样 质量 （2）包装容器：模拟上市包装。 （3）规范（质量标准） 项目：在贮藏过程中容易发??变化，可能影响到安全性、有效性 分析方法：必须经过认证 认可标准（限度） ：限度制订需有充分依据;（4）试验频率 长期试验：第一年每3个月一次，第二年每6个月一次，以后每年一次，一直做到再试验期。 加速试验：检测时间为0、3、6月（如发生显著变化，进行中间试验） （5）试验放置条件 A 、一般试验放置时间 ;B、预期冷藏的原料药 C、预期冷冻的原料药 ;1.3. 制剂 1.3.1. 总则 正式稳定性试验设计应考虑：原料药的性质和原料药的稳定性研究结果，临床处方研究的结果（应说明：储存中可能发生的变化、正式稳定性试验项目选择的理由）。 1.3.2. 光稳定性试验 可采用一批批样品试验。 ;1.3.3. 制剂正式稳定性试验 （1）批的选择：与上市相同的处方、工艺、质量、认可标准和包装的三批样品（最好来自于三批不同原料制备样品）。 （2）包装容器：上市包装（包括次包装和容器上的标签）。 （3）规范：试验项目、分析方法、认可标准（放行标准、货架寿命期标准）。 （4）试验频率 长期试验：第一年每3个月一次，第二年每6个月一次，以后每年一次，一直做到货架寿命期。 加速试验：检测时间为0、3、6月（必要时增加样本数或时间点） 中间试验;（5）试验放置：考察热稳定性、对湿度敏感性、溶剂损失、复溶或稀释后使用的制剂。 一般制剂、需冷藏或冷冻制剂稳定性考察放置条件同原料药。 包装在半渗透容器中的制剂的放置条件：;1.3.4. 稳定性考察中的明显变化 某批样品的含量比初始测定值低5%或效价不合格； 任何降解产物超过了它的规定限度； 超出pH值限度； 溶出度不符合规定； 外观或物理性质，如：色泽、相分离、重悬浮性、每掀动一次的释放剂量、粘结和硬度等不符合规定。;2. 新原料药和新制剂的光稳定性试验;2.2. 原料药 （1）强制降解试验 使用各种暴露条件，为“确认试验”的试验方法提供信息 目的：对药物总光敏性进行研究 对象：药物/它的简单溶液（混悬液） 批次：明显光稳定或光不稳定1批、不明确加2批。 （2）确认试验 提供生产和制剂处方中所必要的预防措施（是否需要避光） （3）样品的放置 样品的物理性质（升华、蒸发、熔融）小心存放，必要时冷藏和（或）密闭； 与包装材料的相互反应 ;（4）样品分析 考察内容：物理性质（外观、溶液的颜色或澄清度），含量和降解物的变化； 方法的认证：可以检测出光降解物； 取样的均一性：遮光对照品同时测定； 结果判断：强制降解—建立方法，确认研究—确定预防措施。 ;2.3. 制剂 （1）系列试验 除去内包装，完全暴露（祼片或裸胶囊） 除去外包装，以直接包装进行试验 用上市包装进行试验 （2）批次 明显光稳定或光不稳定1批、不明确加2批。 （3）试验程度 已证明内包装完全避光，只需做制剂暴露试验 使用中暴露时间长的制剂（输液、外用制剂）应做试验证明其使用时光稳定性 ;（4）试验程度 考虑样品的物理性质（升华、蒸发、融化） 考虑样品与包装材料可能的反应 保证受最大面积的光照（分散成单层） 保证得到均匀的光照（大包分小包） （5）样品的分析 检查所有物理性质（外观、溶液的颜色、澄清度、固体制剂溶出度/崩解度）及含量、降解产物 取样的均一性：遮光对照品同时测定 （6）结果的判断 根据变化程度：采用标签（标明储藏条件），采用特殊包装（以保证在货架内质量合格） ;3. 新剂型稳定性试验;4. 新药原料和制剂稳定性试验的括号设计法和矩阵设计法;4.2. 括号设计法 （1）括号法是一种稳定性试验的设计方案，它仅对某些设计因子的极端状态样品，按照完全设计方案，在所有时间点进行试验；这种方案假设任何中间样品的稳定性可以被极端样品稳定性所代表。 （2）括号法的设计因子是一些变量（如规格、包装尺寸、容器尺寸、填充