第13章 药物动力学在临床药学中的应用.pptVIP

第十三章;第一节临床给药方案设计 ;临床最佳给药方案 ;临床最佳给药方案;决定给药方案的因素 ;制定给药方案的步骤 ;生物半衰期与给药方案设计 ;给药方案 ;给药方案;生物半衰期的变动;平均稳态血药浓度与给药设计;稳态血药浓度与给药方案设计;稳态血药浓度设计给药方案例子;非线性药物动力学给药方案设计;1. 静脉滴注给药 R = k0 2. 重复静脉注射给药 3. 血管外重复给药;抗菌药物的设计;（一）运用药物动力学/药效学一般原理指导制订给药方案 衡量抗菌药物抗菌活性，目前通用的指标是体外测定最低抑菌浓度(MIC)或最低杀菌浓度，它也是判断耐药非常重要的参数。但是MIC (或MBC)仅是从浓度上反映抗菌活性，只能说明药物对相应的病原菌的作用强弱，没有包括时间的因素，不能说明药物杀菌活性的持续时间、杀菌率和能否通过提高浓度来增强杀菌活性，也不能说明抗菌药物是否有抗菌药后效应(PAE)。 ;在抗菌药物的药物动力学参数：Cmax、AUC0～24 抗菌药物PK/ PD 综合参数： AUC0-t/MIC(AUIC）——血清抑菌浓度-时间曲线下面积 Cmax/MIC AUC0-t＞MIC——药-时曲线图中MIC以上的AUC部分 T＞MIC——给药后血药浓度大于MIC的持续时间 ;药物动力学-药效学相关性模式图 ;根据其PK/PD特征，抗菌药物可分为： 浓度依赖型抗菌药物 时间依赖型抗菌药物 ;抗菌药物分类;1．浓度依赖型抗菌药物 药物浓度愈高，抗菌活性愈强 有较长抗菌药后效应 （PAE） 抗菌效果主要与其血清浓度有关 评价疗效参数：Cmax/MIC和AUC0～24 /MIC（即AUIC）， AUC0～24 /MIC在免疫健全患者至少要求＞25～30，免疫抑制患者要求＞100； Cmax/MIC要求达8～10倍 临床应用该类药物时应注意保证每日给予量，而给药次数在药量足够时参考半衰期尽可能减少 ;氨基糖苷类一日一次给药的原因： ①本类药物属于浓度依赖型，杀菌活性和临床疗效与Cmax/MIC和AUC0～24/MIC（即AUIC）密切相关，PK/PD评价参数用Cmax/MIC 。只有将日剂量集中一次使用，才有可能达到较理想的Cmax/MIC ，因此，减少给药次数，加大每次用药剂量有利于提高血药峰浓度，从而增强疗效。 ②氨基糖苷类药物通常对革兰阴性菌产生较长的PAE。利用PAE可在原剂量或适当增加剂量的前提下，适当延长给药间隔；也可在保持给药间隔不变的情况下适当减少用药剂量。但临床使用时，要关闭或尽量缩小“突变选择窗”。;③本类药物有首剂效应(FEE) ④一日一次的给药方案可降低肾毒性和耳毒性。 但氨基糖苷类一日一次的给药方案不宜用于感染性心内膜炎、革兰阴性杆菌脑膜炎、骨髓炎、肾功能减退者、大面积烧伤及肺囊性纤维化、新生儿和孕妇等感染患者 。;2．时间依赖型抗菌药物 在一定范围内药物浓度与抗菌活性有关 药物浓度超过MIC4～5倍以上，杀菌活性不增加，疗效主要取决于药物浓度超过MIC的时间 分为无明显PAE的时间依赖型和有明显PAE的时间依赖型;（1）无明显PAE的时间依赖型抗菌药物 药物浓度低于MIC时，细菌可迅速重新生长繁殖 关键——药物浓度在MIC以上的时间 应用时尽量延长T＞MIC 老一代大环内酯类、林可霉素类、利奈唑胺等 （2）有明显PAE的时间依赖型抗菌药物 主要评价指标——AUC/ MIC 目标——延长药物接触时间，允许药物浓度在相当大时间区间低于MIC 新大环内酯类、四环素类、万古霉素类、氟康唑等;联合使用抗菌药物 抗菌药物按其作用性质可分为四大类： 第一类为繁殖期杀菌剂如青霉素类、头孢菌素类、氟喹诺酮类等 第二类为静止期杀菌剂(对繁殖期和静止期细菌均具杀灭作用)如氨基糖苷类、多粘菌素类等 第三类为快效抑菌剂如四环素类、氯霉素类、大环内酯类等 第四类为慢效抑菌剂如磺胺类药物、环丝氨酸等。;第一类与第二类合用常可获得协同作用，这是由于细菌细胞壁的完整性被破坏后，第二类药物易于进入菌体内作用于靶位。 第三类与第一类药物合用时有导致后者活性减弱的可能，这是由于第三类药物可迅速抑制细菌蛋白质的合成，使细菌基本处于静止状态。 第三类与第二类合用可获得相加或协同作用。 第三类与第四类合用常可获得相加作用。 第四类对第一类的抗菌活性无明显影响，合用有时可获得相加作用。 联合用药的给药顺序和间隔时间对抗菌作用也有重要影响。 ;目前PAE与MIC和MBC一起作为联合用药合理性的指标。判定标准为： 两药联合的PAE值比单用的PAE之和延长＞1h为协同 大致相等为相加 与单用PAE较大值相近为无关 比单用较小值还小为拮抗;（二）缩短选择期或选择性压力的持续时间 抗生素药物的选择及其用药方案的制订，不仅要考虑药物的临