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姓名学号 成绩评卷人 本科生课程论文 论文题目 结构生物学研究方法之 X射线晶体学技术创新 完成时间 2016年1月2日 课程名称 结构生物学 任课老师 祁超 专 业 生物技术 年 级 2012级 结构生物学研究方法之X射线晶体学技术创新 摘要：X射线晶体学技术在结构生物学中有着重要的应用，而X射线晶体学技术的创新将进一步推动结构生物学的发展。近年来通过对MAD和SAD方法的挖掘与改进，使得基于天然生物大分子异常衍射的结构解析成为可能。改进的X射线自由电子激光（FEL）装置在室温下可以更好地捕捉自然环境中的蛋白质构象；同时来自X-射线自由电子激光器的极短的、强烈的X-射线脉冲，可被用来在晶体的辐射损伤发生之前获得关于纳米到微米大小的蛋白晶体的数据，这种方法（被称为“序列飞秒晶体学”方法）将能产生不会形成宏观的、非常有序的晶体的蛋白和蛋白复合物的结构。以下将就相关技术进行讲解。 关键词：X射线、创新、SAD 引言： 结构生物学是通过研究生物大分子的结构与运动来阐明生命现象的科学。药物设计、疫苗开发和蛋白质分子性能改等应用领域都以结构生物学的研究成果为基础。结构生物学的起源可以追溯到上世纪 50 年代 Waston 和 Crick 等发现 DNA 双螺旋结构，60 年代Perutz 和 Kendrew 利用 X- 射线晶体衍射技术获得肌球蛋白的三维结构，这些工作开创了结构生物学研究领域。半个多世纪过去了，随着技术的进步，结构生物学研究取得了巨大的发展，在近年来的分子生物学研究中占据了主流地位，并且逐渐成为生命科学研究的重要组成部分[1]。 X射线具有良好的穿透性，是生物学领域的一种重要成像工具[2-5] 。近几十年来，X射线晶体学与生命科学充分融合，并且充分吸收包括核磁共振（NMR）、电镜技术等在内的各种研究生物结构的技术方法，形成了以X射线晶体学为核心的结构生物学，为认识生物分子的三维结构和功能机制，提供了关键的信息，也因此而成为国际生命科学领域的热点研究方向。特别是近年来，包括三代同步辐射光源、X射线自由电子激光（XFEL）、新一代电镜技术在内的各种前沿技术的发展，X射线晶体学和结构生物学都迈向了一个新的历史发展阶段[6]。 X射线晶体学技术简介 X射线晶体学是一门利用X射线来研究晶体中原子排列的学科。更准确地说，利用电子对X射线的散射作用，X射线晶体学可以获得晶体中电子密度的分布情况，再从中分析获得原子的位置信息，即晶体结构。（以下论述以高分子材料的X射线晶体学为主）由于所有的原子都含有电子，并且X射线的波长范围为0.001－10纳米（即0.01－100埃），其波长与成键原子之间的距离（1－2埃附近）可比，因此X射线可用于研究各类分子的结构。但是，到目前为止还不能用X射线对单个的分子成像，因为没有X射线透镜可以聚焦X射线，而且X射线对单个分子的衍射能力非常弱，无法被探测。而晶体（一般为单晶）中含有数量巨大的方位相同的分子，X射线对这些分子的衍射叠加在一起就能够产生足以被探测的信号。从这个意义上说，晶体就是一个X射线的信号放大器。X射线晶体学将X射线与晶体学联系在一起，从而可以对各类晶体结构进行研究，特别是蛋白质晶体结构。 X射线技术创新相关文献讲解 2.1文献一：Structures from Anomalous Diffraction of Native Biological Macromolecules 基于天然生物大分子异常衍射的结构解析（详述）[7] 利用同步加速器X射线光束(synchrotron x-ray beam)来解析蛋白和其他生物大分子的结构在医学上取得很大进步。科学家们获得的技术进步能够导致他们取得更加激动人心的进步。最近，来自美国国家同步幅射光源(National Synchrotron Light Source, NSLS)和纽约结构生物学中心和哥伦比亚大学的研究人员发现一种新方法来确定通过其他方法很难或者不可能解析的分子结构。他们的研究发表在《科学》期刊上。 2.1.1.1 结构解析的相位问题 利用大分子X射线晶体学确定蛋白结构的过程必须要首先培养纯的分子晶体。当靶分子拥有足够的结构类似物时，这种过程更加容易。但是当靶分子没有结构类似物时，科学家们面临着“相位问题”，即缺乏描述入射X射线光波“相位”的关键性信息。当一个检测器记录X射线衍射图时，它能够检测强度，但是不能检测相位，但是没有相位时，分子结构就不能被完全解析出。 2.1.1.2