COX-1VSCox2的小讲课解释.pptVIP

NSAIDs 的作用机制 李武平 抗炎药按化学结构的不同分为 甾体类抗炎药 (steroidal anti-inflammatory drugs, SAIDs) ： 非甾体类抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) ： NSAID的历史(Non-Steroid Anti-Inflammatory Drug) 1700年－白柳树皮治疗发热 1829年－Leroux从柳树皮中分离出水杨甙 1853年－Hoffman－乙酰水杨酸 1899年－Dreser－阿司匹林 NSAID的作用 镇痛 抗炎 解热 降低血小板功能 自膜磷脂生成的各种物质及其作用以及抗炎药的作用部位示意图 90年代初，Needleman等人的研究首先揭示了NSAIDs不良反应的发生与其抑制COX酶的亚型有关。 发现了环氧酶（COX）有两种亚型，即COX-1和COX-2, 这是NSAIDs发展史上的一大突破，极大地促进了新型NSAIDs的研究。 COX-1、COX-2有75%的同源性。 COX-1是环氧化酶的稳定表达型，由管家基因（Housekeeping gene）所编码，是一个组成酶，它存在于大多数组织中，在一般情况下浓度保持稳定。主要存在于血管、胃、肾等组织中，具有多种生理功能，如参与胃黏膜血流、胃黏液分泌的调节、维持胃肠黏膜完整性，参与血管舒缩、血小板聚集及肾功能等的调节。 NSAIDs对COX-1的抑制构成了此类药物不良反应的毒理学基础。 COX-2是环氧化酶的诱导型，其基因的表达可被IL-1、内毒素、醋酸佛波豆寇酯（PMA）、生长因子、细胞因子以及肿瘤促发因子等诱导，其诱导主要发生在转录后阶段。 COX-2作用广泛，参与机体的炎症反应、免疫调节、呼吸道、心血管、神经系统以及肿瘤等多种疾病的病理生理过程。在炎症部位能被诱导急剧升高，从而引起炎症组织中PG的含量增加，产生红肿、水肿、痛觉过敏和发热。 NSAIDs对COX-2的抑制被认为是其发挥药效的基础。 COX-1 和 COX-2 的结构 塞来昔布 (Celecoxib):一个以目标结构为设计基础的“COX-2特异性抑制剂” 特异性COX-2抑制剂与COX-2 特异性COX-2抑制剂与COX-1 NSAIDs对COX-1和 COX-2不同作用如下图所示 问题： NSAID的不良反应？？ * * 炎症机理 免疫细胞 趋化因子 病灶 释放大量炎症介质 PGS LTS 炎症发生 花生四烯酸 （AA） 环氧化酶COX 脂氧酶5- LOX 前列腺素PGS 白三烯 LTS 结构性COX-1 TXA2 （血小板） PGE2 （肾脏） PGI2 (胃粘膜血管内皮) NSAIDs 抑制 炎症、疼痛、红肿 地塞米松抑制 炎性刺激 PGs 诱导性COX-2 NSAIDs对环氧酶（COX）的作用机制 （副作用） （治疗作用） 尼美舒利（COX-2 IC50/COX-1 IC50 0.07)等 阿司匹林，吲哚美辛等 萘普生(COX-2 IC50/COX-1 IC50 =0.8) 、布洛芬、双氯芬酸钠 等 选择性 抑制剂 非选择性抑制剂 需诱导 固有的 生 成 生理意义： 妊娠时PG增加 病理意义： 生成致炎物质，引起炎症 生理功能： 保护胃肠 调节血小板聚集（TXA2） 调节血管张力（PGI2） 调节肾血流量（PGI，PGE） 功 能 COX-2 COX-1 COX-1与COX-2特征的比较 W. JIN Adapted from Kurumbail et al, 1996 COX-1 COX-2 亲水的 “侧袋” N-端 N-端 疏水“通道” 523 位有结构 较大的异亮氨酸 (isoleucine) 将 亲水的“侧袋” “封闭” 523 位 有结构 较小的 缬氨酸 (valine) 让亲水的 “侧袋” 可以 形成 在 120 位置的 精氨酸 (Arginine) C-端 活性 片断 在 120 位置的 精氨酸 (Arginine) 疏水“通道” C-端 活性 片断 Penning et al, J.Med.Chem. 40:1347, 1997 N N H 3 C C F 3 S N H 2 O O 能够与 COX-2 亲水“侧袋”接合 的磺胺侧链 能够和疏水“通道” 接合的甲苯基 没有可以和 COX-1 120 位精氨酸结合的 羧基末端 COX-2 亲水的 “侧袋” N-端 C-端 活性 片断 CSI 亲水的磺胺基与“侧袋”内的51