SAMP8小鼠海马神经元细胞膜雄激素结合位点的研究与其介导的雄激素对海马突触可塑性的影响.pdf

结果………………………………………………………………．．73 附图………………………………………………………………．．76 讨论…………………………………………………………………90 小结…………………………………………………………………94 参考文献…………………………………………………………．．94 结论……………………………………………………………………．．98 综述雄激素的非基因组效应及其机制……………………………．99 致谢……………………………………………………………………114 个人简历………………………………………………………………115 万方数据 中文摘要 SAMP8小鼠海马神经元细胞膜雄激素结合位点的研究及其介导 的雄激素对海马突触可塑性的影响 摘 要 雄激素是主要由睾丸间质细胞合成分泌的类固醇激素，具有影响胚胎 发育、维持生精作用、刺激生殖器官的生长发育、促进男性副性征出现并 维持其正常形态、维持性欲等多种作用，并参与多种行为及认知过程的调 节。传统的类固醇作用理论认为，脂溶性的雄激素通过细胞膜后，与特异 的胞内雄激素受体(iAR)结合，形成激素一受体复合物，再作用于特定 DNA上的雄激素反应原件，启动并调控相关基因的转录，影响mRNA的 表达及蛋白质的合成。这一过程称为雄激素的基因组效应，需时较长，往 往需要数小时或数天。人们对基因组效应的认识较早，研究相对较深入， 又称其为经典途径。随着研究的深入，大量证据表明雄激素作用于多种组 织、细胞的生物学效应难以用基因组模式解释，表现为不依赖于传统基因 转录调控的快速非基因组效应。 通常把具有以下特点中的一方面或数方面的生物学效应称为非基因 组效应。(1)作用速度较快，常在数秒钟或数分钟内完成。雄激素通过基 因组途径发挥作用时，需要一定的时间进行基因转录和蛋白质合成，因此 所需的时间较长，一般为数小时或数天。(2)胞膜介导，牵涉到嵌入或联 合的膜受体或结合蛋白。雄激素与不能通过细胞膜的大分子(如牛血清白 蛋白)偶联后，也能发挥作用。(3)不被经典的雄激素受体拮抗剂氟他胺 所阻断(除非拮抗剂具有的结构与雄激素胞膜结合位点相关，是雄激素基 因组和非基因组受体共同的部分)。(4)无直接转录／翻译机制的激活，即 使在有DNA转录和蛋白质合成抑制剂存在的情况下，也能发挥作用。 目前认为雄激素的细胞生物学效应可能存在三种模式：(1)胞内受体 介导的经典的基因组效应；(2)细胞膜结合位点或膜受体介导的特异性非 基因组效应；(3)通过与细胞膜的理化交互影响而发挥非特异性非基因组 效应，这种作用模式不通过受体起作用，而是与细胞膜蛋白或脂质非特异 性结合，改变了细胞膜的理化特性(如流动性)或某些膜蛋白的微环境等。 本课题主要研究海马神经元细胞膜雄激素结合位点及其介导的特异性非 万方数据 中文摘要 基因组效应。 雄激素对机体多种组织、细胞存在不依赖传统基因组途径的快速作 用，其中以雄激素对睾丸、前列腺癌细胞、骨骼肌、骨组织和免疫细胞的 非基因组效应研究最为多见。虽然雄激素对脑的发育、性别二态性、学习 记忆、认知功能以及情绪等发挥的重要调节作用已得到公认。但从目前研 究报道来看，有关雄激素的非基因组效应在对神经元结构和功能的维持、 对受损神经元的保护及其在神经系统疾病发生发展中的作用的研究报道 非常少，需要学者进行大量的科学研究来阐明其中的生物学效应。 雄激素与突触可塑性调节具有相关性。研究报道，雄激素对于维持雄 性动物海马正常的树突棘密度有非常重要的作用。数年来我们研究团队致 力于雄激素对认知功能的改善作用及其对阿尔茨海默病(Alzheimer’S disease，AD)防治的突触可塑性机制研究。研究发现，雄激素水平下降 可降低海马突触可塑性，加重学习记忆力减退、认知功能障碍。而雄激素 补充治疗可明显改善海马突触可塑性。从而推断出雄激素对学习记忆、认 知能力的改善作用可能与促进突触结构可塑性有关。但是，雄激素对突触 可塑性影响的研究还存在着很多空白和争议，需要进行不懈探索。 快速老化小鼠(SA