5.7 抗生素.ppt

5.7 抗生素- β-内酰胺抗生素 一 概述 ⒈ 抗生素定义 某些微生物的代谢产物或合成的类似物 ----在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活 ----对宿主不会产生严重的毒性 ⒉ 应用 抑制病原菌的生长--用于治疗细菌感染性疾病 具有抗肿瘤活性--用于肿瘤的化学治疗 免疫抑制和刺激植物生长作用 抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面 ⒊ 来源　 生物合成（发酵） 化学全合成 半合成方法 半合成抗生素 通过结构改造– 增加稳定性、低毒副作用、扩大抗菌谱、减少耐药性、改善生物利用度、提高治疗效力。 ⒋ 分类 抗生素的种类繁多，结构比较复杂，有多种分类方法： 产生菌 抗菌谱 化学结构 化学结构分类的优点 认识抗生素的化学特性，理化性质，稳定性…… 进行结构修饰寻找新的半合成抗生素 扩大临床应用 ⒌ 主要介绍 用于细菌感染疾病治疗中常用的抗生素的化学: β-内酰胺抗生素 四环素类抗生素 氨基糖甙类抗生素 大环内酯类抗生素等 ⒎ 细菌对抗生素的耐药机制 抗生素分解或失去活性 靶点发生改变 胞特性的改变 产生药泵将进入细胞的抗菌素泵出细胞 β-内酰胺抗生素 β-Lactam Antibiotics ⒈ 结构 β-内酰胺环：四原子内酰胺环的抗生素 ⒉ β-内酰胺抗生素的分类 经典： 青霉素（西林）类（Penicillins） 头孢菌素类（Cephalosporins） 非经典: 碳青霉烯（Carbapenem） 青霉烯（Penem） 氧青霉烷（Oxypenam） 单环的β-内酰胺（Monobactam） 结构特点 母核由β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成 二个环的张力都比较大 易受亲核或亲电试剂进攻，使β-内酰胺环破裂 ----环中羰基和氮的孤对电子不能共轭 ----来自细菌则产生药效 ----来自其它情况则导致失效 ⑷ 性状 有机酸（pKa2.65～2.70） 不溶于水，可溶于有机溶媒（醋酸丁酯） 常用钠盐或钾盐 水溶液在室温下易分解，用粉针，注射前新鲜配制 ●注射给药，不能经口服给药 ----胃酸导致β-内酰胺环开环和侧链水解 ----失去活性 ⑸ 作用机制 抑制细菌细胞壁的合成 抑制粘肽转肽酶 ----不能进行转肽反应 ----阻碍细胞壁的形成 导致细菌死亡。 ⑹ 吸收和排出 注射给药后，能被快速吸收； 以游离酸的形式经肾脏排出。 延长作用时间的方法 与丙磺舒合用 ----降低Benzylpenicillin的排泄速度 制成难溶性盐，维持血中有效浓度有较长的时间 ----普鲁卡因青霉素 交叉过敏 β-内酰胺抗生素在临床使用中常发生交叉过敏反应 抗原决定簇 青霉噻唑基 不同侧链的Penicillins都能形成相同结构的抗原 ⑼ 青霉素的缺点 对酸不稳定：只能注射给药，不能口服 抗菌谱比较狭窄：对G+效果比对G-的效果好 耐药性 有严重的过敏性反应 ⑽ 半合成青霉素 自五十年代开始，研究了数以万计的半合成Penicillins衍生物，并取得重大进展。 口服的耐酸青霉素 广谱青霉素 G+，G- 耐酶青霉素 ⑾ Penicillins的构效关系 稳定性 Cephalosporins比Penicillins更稳定 “四元环骈六元环” 的环张力较小 C2，C3的双键可与N-1的未共用电子对共轭 ● C-３位乙酰氧基引起活性降低 较好的离去基团 ----C-2,3间的双键及β?内酰胺环成较大的共轭体系 ----易接受亲核试剂对β?内酰胺羰基的进攻 C-3位乙酰氧基带负电荷离去，导致β?内酰胺环开环 ⒊ 7-ACA的制备 化学裂解法：比较复杂，收率低 酶水解法： 难度比较大 ⒋ 结构改造的位置 影响对β?内酰胺酶的稳定性 影响抗菌效力 影响抗生素效力和药物动力学的性质 ⒍ 头孢氨苄 Cefalexin （ 先锋霉素Ⅳ，头孢力新） ⑴ 结构和化学名 生产7-ADCA ⑹ 过敏反应 比Penicillins过敏反应 发生率低，不引起交叉过敏反应 ----没有共同的抗原簇 β?内酰胺环开裂后不能形成稳定的头孢噻嗪基 ----生成以侧链（R）为主的各异的抗原簇 ⒎ 头孢菌素的换代 按发明年代的先后和抗菌性能的不同，在临床上将新头孢菌素划分一、二、三、 四代： 第一代 六十年代初开始上市-- 敏感