全基因组关联分析剖析.pptVIP

* 群体分层 * 如果采用较为宽松的多重假设检验方法就可能导致 I 类错误 ,出现大量的假阳性关联 ; 但是如果采用最为严格 Bonferroni校正 , 则又可能导致过度校正 ,结果使假阴性概率增加 ,而与疾病真正关联的 SNP难以发现 。 二、多重假设检验 结论：GWAS不能仅凭 P 值判断某个 SNP 是否与疾病真正关联 , 多种族、多群体、大样本的重复验证研究(replication)才是提高检验效能、确保发现真正疾病关联SNP的关键 。 * 局限性 通过统计分析遗传因素和性状/复杂疾病关联确定与特定性状 /复杂性疾病关联的功能性位点存在一定难度——同义突变、不在ORF等。 例如：胰岛素基因启动子中的遗传变异增加Ⅰ型糖尿病风险 SNP在 RNA 的转录或翻译效率上发挥作用 ,可能在基因表达上产生短暂的或依赖时空的多种影响 ,刺激调 节基因的转录表达或影响其 RNA 剪接方式 。因此 , 研究者在找寻疾病相关变异时 ,应同时注意到编码区和调控区位点变异的重要性 。 * 局限性 大部分常见遗传变异可能通过单独或联合作用轻度增加疾病发生风险，而这些变异仅可解释部分人群中因遗传引起的表型变异。 * 局限性 最后 , GWAS是一种发现符合常见疾病 -常见变异假 说 ( common disease common variant hypothesis) 相关 位点的方法 ,其可以确定相关位点但不能直接确定基因本身 ,且在任何特定人群中 GWAS都不能方便地识别罕见的风险等位基因位点（下图） * 局限性 * 反思 　“所有的改变 , 即使是最令人期待的, 也有令人惆怅的一面, 我们抛在脑后的一切仍如影随形”—阿纳托尔 ·法朗士 (Anatole France, 1844～1924） 现在发现这种全基因组分析是高出低收 :昂贵的全基因组关联研究（每人份的花费预计高达数百万美元 ) 所得的结果庞杂无序，大多数的基因变异与疾病并不关联。在已实施的100余项GWAS和几千例患者样本的分析结果发现，许多基因变异都是罕见的基因变异而不是关键基因，有一些变异仅仅与疾病危险因子、诱发因子、影响因子有关，而不是疾病直接相关联的基因 * 反思 ?在疾病/性状的发生过程中，基因是重要的，但不是唯一的，除了基因以外，还有RNA、蛋白质等；除了基因变异以外，还有转录、翻译、表观(epigenetics)、构象、调节和功能的变化等。 ?最近国际基因组研究团队在冷泉港开会，研究、调整、部署下一阶段基因组计划。提出应以“外显子”为全基因组分析的中心。因为已发现多数与疾病相关联的基因变异都发生在外显子，而且外显子数量少，功能明确，分析相对容易、经济。 * 反思 所得的结果庞杂无序，大多数的基因变异与疾病并不关联。在已实施的100余项GWAS和几千例患者样本的分析结果发现，许多基因变异都是罕见的基因变异而不是关键基因，有一些变异仅仅与疾病危险因子、诱发因子、影响因子有关，而不是疾病直接相关联的基因 流行病学家JohnIoannidis说：“大多数已发表的研究都是错误的。” 他认为，太多的科学家们急功近利地寻找种种基因变异与某一疾病发生风险之间的关系，而杂志社又急于发表描述这类关系的研究论文。 * 　 美国加州一个与硅芯片相关的潜力大产业正在这里兴起，那就是基因组测序技术产业。一家名为“整合基因”（Complete Genomics，CG）的公司专为科学家提供外包的测序服务，更绝的是，在这家公司里做测序的，并不是研究人员，而是一排排的机器人 目前CG公司只针对研究者和制药公司开放，个人还没法购买他们的服务。在这里，每对基因组测序要价9500美元，如果购买1000对以上，则每对价格降为5000美元。这个价格是随着基因组测序技术突飞猛进而急剧下降的，要知道，十年前，第一对人类基因组序列完成时，其价格是以十几亿美元计量的。 资料扩展 * 资料扩展 工作人员正在蓝色幽暗的“车间”内操作检测设备。 CG公司的基因组测序工作完全由机器人完成。 * 资料扩展 5月19-21日，由国际知名的自然出版集团（Nature Publishing Group）与安徽医科大学共同主办的2011年度全基因组关联分析研究国际论坛（2011 Genome Wide AssociationStudy）在安徽医科大学隆重举行。此次论坛的主题是“全基因组关联研究2011：机遇与挑战”（GWAS2011：Opportunity and challenge）。 专家代表紧紧围绕全基因组关联研究在发现常见疾病易感基因应用过程中出现的常见问题、技术难点及其发展方向，以及对全基因组关联研究推动转化医学进程进行了