药物化学CJ解热镇痛药和非甾体抗炎药剖析.pptVIP

* 这类新型药物一问世即被寄予厚望 近年上市的高选择性COX2抑制剂： 塞来昔布(Celecoxib，西乐葆) 罗非昔布(Rofecoxib，万络) 伐地昔布(Valdecoxib，Bextra) 帕瑞昔布(Parecoxib) 然而，临床应用的结果并非如人们想像，随着病例数的不断增加，其毒性也逐步体现出来 选择性COX2抑制剂与相当多的血栓性心血管疾病的发生有很大关系，特别是罗非昔布(万络)，服用18个月后，引起严重的血栓栓塞性疾病者比安慰剂组高出约3倍，该药已于2004年全球召回 * 1999年2月在美国上市后迅速得到了广泛的使用，创下了当年新药上市处方量的最高记录，被誉为“最成功上市的品牌药物”。西乐葆与传统非甾体类抗炎药相比，因减少了以往传统消炎止痛药的胃肠损伤而被喻为“里程碑式的突破”。 * * 万洛简介：万络于1999年5月由FDA批准在美国市场出售，2001年在我国市场推出，主要用于治疗关节炎和急 性疼痛。2003年，全球上市万络的国家和地区已有80多个，销量达到25亿美元，占默克公司年度总销售额的10％。但默克公司科研机构发现，服用万络18个月后的病人，发生心血管事件如心脏病发作、中风等疾病的危险性大大高出未服用万络的病人。据统计,“万络”自上市以来全球的处方量已达8400万片,有200万人在使用。所以万络绝对是默沙 东的“王牌药物”。这种药2001年开始在中国上市。但是美国食品与药物管理局(FDA)2004年8月25 日公布了一项令人吃惊的结果:大剂量万络服用者与不使用万络的人相比,患心肌梗塞和心脏猝死的 危险增加了3倍。默沙东公司迫于压力,于2004年9月决定在全球停止销售此药。 * 王牌止痛药万络的撤市事件引发了药物安全 方面的一系列连锁反应，战火很快被引向辉 瑞的Bextra和西乐葆等同类药，以及市场上 其他非甾体抗炎药 新药Bextra(伐地昔布，辉瑞公司13亿美元)也被要求撤市 关于西乐葆的命运终于有了重要结果。经过3天的紧张辩论和听证，美国食品药品管理局顾问委员会的32名权威专家投票表决，以31赞成、仅一票反对的压倒性优势对西乐葆的继续使用作出肯定。西乐葆仍然是骨关节炎、类风湿关节炎治疗的重要选择。这一利好消息立刻使辉瑞股票强劲上扬 FDA发布所有消炎止痛药的必威体育精装版用药指导,就如何使用消炎止痛药发表声明指出，综合现有的研究数据，所有的非甾体消炎止痛药均有潜在的心血管风险，而不是一两个COX-2抑制剂独有的问题。所有的消炎止痛药都需要修订说明书，加上可能引发心血管事件和胃肠道事件的警示 * FDA公告： 第一, 要求辉瑞主动从市场上撤回“风险／效益比不理想”的Bextra，同时在西乐葆说明书中加入黑框警告； 第二, 要求所有非甾体抗炎类处方药的制造商修改说明书，加上同样的黑框警告； 第三, 要求所有非甾体抗炎类OTC的制造商修改产品说明书，增加更详细的警示信息和安全用药信息 在美国引起轩然大波的止痛药事件也暴露出中国在药品安全监管方面的缺陷中国不良反应监测的落后 * The binding site of COX- 1 and COX- 2 塞利昔布 * 选择性COX-2抑制剂 塞利西布（西乐葆） 罗非昔布（万络） * 塞利昔布(Celecoxib) 对COX-2的抑制作用是COX-1的400倍 缓解类风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛 胃肠道不良反应较传统的非甾类抗炎药少 对磺胺过敏的病人禁用 含磺胺结构 4-[5-（4-甲基苯基）-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺 （西乐葆） * Celecoxib的代谢 * 罗非昔布(Rofecoxib) 2003年，万络全球销量达到25亿美元，占默克公司年度总销售额的10％。 2004年， FDA公布了一项令人吃惊的结果: 大剂量万络服用者与不使用万络的人相比,患心肌梗塞和心脏猝死的 危险增加了3倍。 2004年9月默沙东公司决定在全球停止销售此药。 * 万络可能致全球６万人死亡 万络可能导致近2000名英国患者死亡 美国已有4200多起涉及万络的诉讼案 美国一家法院曾判定默沙东公司向一名万络使用者的家属赔偿2.53亿美元仅是默沙东公司涉及的数千起悬而未决的医疗事故案件之一 默沙东公司的诉讼赔款最终可能达到180亿美元 * 《新科学家》杂志漫画： 从某种角度看，人类的确也在扮演小白鼠的角色 * 慎用选择性COX2抑制剂 对许多疼痛，COX2抑制剂的止痛效果与传统的非甾体抗炎药相当 但在治疗急性疼痛时缺乏安全性，并且价格昂贵 可考虑限用于传统药物治疗无效的疼痛患者，或有传统非甾体抗炎药禁忌证的患者 * 发热： 细菌病毒感染→中性粒细胞产生释