药理学章胰岛素及口服降血糖药剖析.ppt

【药理作用】 1、 改善胰岛素抵抗（IR）、降低高血糖； 降低骨骼肌、脂肪组织和肝脏的IR 2、 改善脂肪代谢紊乱； 降低TG，VLDL，升高HDL 3、 对2型糖尿病血管并发症的防治作用； 抑制血小板聚集、炎症反应和内皮细胞的增生，抗动脉粥样硬化，肾小球的病理改变减轻 4、改善胰岛B细胞功能。 增加胰岛面积和胰岛素含量而对胰岛素分泌没有影响。 【作用机制】 激活PPAR-γ（过氧化物酶增值体受体） 1）活化的PPAR -γ与几种核蛋白形成杂化二聚体复合物，导致脂肪细胞分化产生大量小脂肪细胞，增加了脂肪细胞总量，提高和改善胰岛素的敏感性； 2）增强胰岛素信号传递； 促进IRS-1（胰岛素受体底物-1）的磷酸化，增加R的数量。 3）降低脂肪细胞瘦素（Leptin）和TNF-α的表达 TNF-α干扰IRS酪氨酸磷酸化和增加对抗丝氨酸磷酸化作用→IR 4）改善胰岛素B细胞功能； 5）增加外周组织葡萄糖的转运体1、4等的转录和蛋白合成，促进葡萄糖摄取和转运。 【临床应用】 胰岛素抵抗和2型糖尿病。 【不良反应】 嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状； 活动性肝病或转氨酶明显↑者禁用，应经常监测肝功能； 曲格列酮：肝毒性而下架 罗格列酮：潜在的心脏毒性，权衡用药利弊。 四、α-葡萄糖苷酶抑制药(α-Glucosidase Inhibitors)与餐时血糖调节剂 （一）α-葡萄糖苷酶抑制药 阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇 作用：降低餐后血糖 竞争性抑制α-葡萄糖苷酶，减慢由碳水化合物向单糖的转化，延缓和降低对葡萄糖的吸收，同时降低餐后血浆Ins水平。 应用：轻、中型NIDDM。 不良反应： 碳水化合物肠内滞留，酵解产气，腹泄。 米格列醇（Miglitol）为可溶性，在小肠完全吸收，胃肠道反应少 伏格列波糖（Voglibose）只对α-葡糖苷酶有抑制作用，对α-淀粉酶无效，故不良反应少。 （二）餐时血糖调节剂 瑞格列奈 Repaglinide 特点： 快15＇起效，1h达峰值 T1/2 1h 餐前用药，降餐后高血糖 不良反应 低血糖 应用： 同磺酰脲类，对磺酰脲类过敏者仍可使用 尤其适合空腹血糖较高者 米格列奈 Mitiglinide ；Nateglinide (那格列奈) 作用机制： 促进糖尿病患者胰岛素生理性分泌时相的恢复 与胰岛β细胞膜的特异性受体结合，促使与受体偶联的ＡＴＰ敏感的钾离子（Ｋ+ＡＴＰ）通道关闭，抑制β细胞钾离子外流，细胞膜去极化，开放电压依赖性钙通道，细胞内钙增加，促进储存的胰岛素分泌 与受体结合和解离速度更快、作用时间更短，药物吸收速度更快。 控制餐后血糖的效果更好、发生低血糖的机会更低 第三节 其他新型降血糖药 一、以胰高血糖素样肽-1为作用靶点的药物 胰高血糖素样肽（GLP-1)，肠道L细胞分泌 【作用】 1、以葡萄糖依赖的方式作用于B细胞，促进胰岛素合成和分泌； 2、刺激B细胞的增殖和分化，抑制凋亡，增加B细胞数量； 3、强烈抑制A细胞胰高血糖素分泌； 4、促进D细胞生长抑素分泌，间接抑制胰高血糖素分泌； 5、抑制食欲和摄食 6、延缓胃内容物排空。 GLP-1在体内迅速被二肽基肽酶（DPPⅣ）降解， DPPⅣ抑制剂可以抑制GLP-1的降解，具有类似的作用。 依克那肽（exenatide)—长效GLP-1受体激动剂，作用与GLP-1相同。注射用药 应用：不引起低血糖和增加体重的基础上治疗2型糖尿病。 适应症：二甲双胍、磺酰脲类或2者联用效果不佳的患者 不良反应：胃肠道反应等 二、胰淀粉样多肽类似物 2.普兰林肽（pramlintide) 胰淀粉样多肽（islet amyloid polypeptide）的一种合成类似物。为稳定的水溶性物质。 作用：通过增强迷走神经作用延缓胃排空，葡萄糖吸收减慢；抑制餐后胰高血糖素的分泌，减少肝糖原生成和释放， 除胰岛素外唯一可以用于Ⅰ型糖尿病的药物。不能取代胰岛素。辅助治疗药物。 磺酰脲类 药理作用机制： 胰岛β细胞上有磺脲受体 D+SUR→DR→阻滞ATP敏感钾通道，阻止钾外流→膜去极化→钙通道开放→钙内流↑→触发胞吐作用，↑胰岛素释放 试述噻唑烷酮类、磺酰脲类药物的药理作用、作用机制。 试述胰岛素的药理作用和作用机制 胰岛素