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二肽基肽酶-IV抑制剂药物及其研究进展 ;前言;DPP-IV抑制剂作用机制、优越性、不足
全新的作用机制:
? 糖尿病患者血糖升高时，可刺激胃肠内分泌细胞分泌肠促胰岛素（GLP1即肠促胰岛素的一种），促进胰岛β细胞分泌胰岛素。
? DPP-4能降解GLP1，因此，使用DPP-4抑制剂能减少GLP1的降解，从而延长其活性，使得胰岛素分泌增加及提高葡萄糖耐受水平。这样就能够在糖尿病患者血糖升高时控制其血糖水平。
优越性：
? 不增加体重；
? 不会引起低血糖反应（因其仅在血糖升高时增加胰岛素分泌）；
? 不会引起水肿。
不足：
? 作用缺乏特异性，可能出现严重不良反应（但现有临床试验资料未见严重不良反应）。
;选自Drucker和Nauck, 2006; Idris和Donnelly, 2007; Barnett, 2006;抑制剂与DPP-IV结合存在几个关键活性位点：
①酶上的疏水性S1口袋；
②酶侧链的谷氨酸 Glu205、206—抑制剂与其形成氢键对抑制活性至关重要；
③侧链的丝氨酸 Ser630—抑制剂与其共价结合能提高抑制剂的总体亲和力。;DPP-IV抑制剂分类;氰基吡咯烷类;吡咯烷环与DPP-IV疏水性S1口袋的结合是对底物保持高亲和力的关键，因此对吡咯烷环只能作适度的修饰。;·吡咯烷环3位取代可致活性降低，在吡咯烷环2位腈基的偕位引入一个甲基, 也使活性降低。
·在吡咯烷环4S位引入一个F原子时则有利于提高活性。如又图化合物7，其IC50=0.6nmol/L
·其4R异构体活性降低， IC50=0.29μmol/L;抑制剂P2位氨基能否与酶蛋白表面由Glu205、Glu206和酪氨酸(Tyr) 662组成的负电性区域形成氢键是决定其活性大小的关键因素, 不能形成氢键的化合物活性很低。;;苯乙胺类衍生物是一个β-氨基酸衍生物，研究表明，与具有α-氨基酸结构的肽类似物相比,它与DPP-IV的结合方式有所不同，其三氟代苯部分与DPP-IV的S1口袋结合，氨基与Glu205、Glu206以及Tyr662结合。 ; 芳基甲氨类衍生物 ;总结与展望;谢谢观看
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