免疫细胞的凋亡.ppt

第十三章 免疫细胞的凋亡 有核细胞一方面存在细胞分裂、增殖的功能，另一方面又有主动发生死亡的机制，即细胞凋亡。这两种功能均受遗传严格控制并维持细胞死亡和增殖的平衡，是多细胞动物借以存活的需要，因而这一对矛盾始终贯穿着动物整个生命过程。 细胞凋亡在免疫系统的发育、分化和成熟以及保持其功能稳定性方面均发挥着重要作用。 细胞凋亡是免疫细胞进化过程中的一种高度保守的基本生理功能。然而，宿主在与病毒相互作用中所发生的凋亡并不都一定有利于宿主。 第一节?凋亡的生物学特征 一、凋亡的概念 凋亡(apoptosis)是机体的正常细胞在受到生理性和病理性刺激后启动的自发的死亡过程，是一种主动的、信号依赖的过程。其典型的特征是一种内源性核酸内切酶的激活和由此导致的细胞染色体DNA的降解。这种细胞死亡方式的另一个特点是，降解的胞浆及胞核成份被包裹于膜性成分中而形成凋亡小体。胞膜成分和结构的改变可以被吞噬细胞表面的粘附分子及磷脂酰丝氨酸受体(phosphatidylserine receptor)快速识别，凋亡细胞被吞噬并降解，因此不引起局部的炎症反应。 凋亡的形态特征是，细胞首先皱缩，随即与邻近细胞脱离，失去微绒毛，胞浆浓缩，内织网扩张呈泡状并与细胞膜融合，核染色质密度增高呈半月形，并凝集在核膜周边，核仁裂解，进而胞膜内陷将细胞自行分割为多个外有膜包裹、内涵物不外溢的细胞小体—凋亡小体。 二、凋亡与坏死、程序化死亡 1．坏死(necrosis) 是一种病理状态下的细胞死亡。它是由于某些外界因素，比如局部缺血、高热以及物理、化学损伤和生物的侵袭等，造成细胞急速死亡。细胞坏死首先是膜通透性增加，细胞外形发生不规则变化，内织网扩张，核染色质不规则地移位，进而线粒体及核肿胀，溶酶体破坏，细胞膜破裂，胞浆外溢。这种死亡过程常常引起炎症反应。 2．程序化死亡(programmed cell death, PCD) 与细胞凋亡在概念上是有区别的。 细胞凋亡是形态学的概念，而PCD是功能性的概念，细胞凋亡是PCD的一种形式。 第二节 细胞凋亡的诱导剂和抑制剂 多种因素可参与诱导和抑制细胞凋亡。诱导凋亡的因素众多，可分为：（1）物理性，如放射线、紫外线、高温；（2）化学性，如抗癌药物、氧自由基、一氧化氮；（3）微生物，如HIV、EBV；（4）缺乏细胞生长必需因子，如干细胞生长因子、雌激素、雄激素；（5）免疫性，指抗原和免疫应答过程中所产生的细胞因子和细胞膜分子。慢性缺血、营养耗尽等也可导致细胞凋亡。 （一）Ca2+、Mg2+ 内源性DNA内切酶为Ca2+/Mg2+ 依赖性，故胞内Ca2+/Mg2+ 浓度升高可诱导细胞发生凋亡。直接用含Ca2+/Mg2+ 的溶液与胸腺细胞孵育，90分钟即可检出DNA水解片段。 Ca2+不仅是细胞凋亡的诱导剂，在其他因素诱导凋亡的信号传导过程中，Ca2+也是重要的信号分子。Zn2+拮抗Ca2+/Mg2+ 的作用。 （二）糖皮质激素 糖皮质激素是常见的凋亡诱导剂。未成熟的胸腺细胞对激素诱导的凋亡敏感，而成熟的T细胞则不敏感。蛋白合成抑制剂（放线菌素D、放线菌酮）可拮抗糖皮质激素的致凋亡作用，表明糖皮质激素诱导的凋亡与新蛋白质的合成有关。 （三）细胞因子（CK） 某些CK有促进凋亡的作用（如TNF等）， 某些CK则抑制凋亡（如IL-3、GM-CSF等）。 另外一些CK，如IL-2、IFN-?、I-10等，对凋亡的发生有双重效应。IL-2一般可维持细胞生存和抑制凋亡。T细胞培养时若去除IL-2，则会发生凋亡。但也有人发现，若先用IL-2处理T细胞再用抗原刺激，可引起凋亡；应用IL-2抗体则可抑制T细胞凋亡。 由此可见，CK受体的表达水平对于细胞凋亡的调节具有重要意义。 （四）细胞表面受体和配体的相互作用 T细胞的CD28与其它细胞上的B7的相互作用，以及B细胞的CD40与T细胞上的CD40L相互作用，可诱导细胞内抑制凋亡的基因的表达，从而不利于凋亡的发生。 （五）抗体 针对多种细胞表面成分的抗体，如抗IgM、抗Fas、抗CD3／TCR、抗CD4、抗CD8、抗CD23抗体等，均可诱导细胞凋亡。 不同的抗体可使表达相应膜抗原的不同细胞发生凋亡，但相同的抗体-膜抗原系统在不同的细胞也可能产生不同的效应。如抗CD3单抗可诱导未成熟T细胞凋亡，但可促进成熟T细胞增殖。 （六）细胞内信号分子调节剂 某些胞内信号分子调节剂对不同靶细胞可分别具有诱导或抑制凋亡的作用。如蛋白激酶C（PKC）激活剂PMA可抑制鼠T、B细胞凋亡，但可诱导鼠胸腺细胞的凋亡。 上述结果提示，PKC在成熟或未成熟淋巴细胞的凋亡信号传递过程中发挥不同效应。 （七）超抗原、丝裂原 超抗原金色葡萄球菌肠毒素可诱导胸腺内CD4+CD8+细胞凋亡 丝裂原PWM可诱导成熟及未成熟T细胞凋亡