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抗癌药物紫杉醇的研究进展 成员：************************* 内 容 紫杉醇简介及背景知识 药用紫杉醇的药源问题 药用紫杉醇的药效(水溶性)问题 未来发展方向 紫杉醇简介 紫杉醇：二萜类化合物 最早由太平洋红豆杉Taxus brevifolia的树皮中分离 广泛用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症 目前主要来源于红豆杉属植物 理化性质 英文名：Paclitaxel, Taxol? or TM 分子式：C47H51NO4 水溶性：0.7mg／ml 稳定性： pH4～8 稳定； pH 4较稳定； pH 8 易分解； 在特定条件下紫杉醇可被氧化，但极难还原； 紫杉醇简介 紫杉醇研发过程 年 代 进 展 1958 NCI开始大规模植物药研发筛选 1967 发现紫杉醇抗癌活性 1968 从红豆杉中分离出紫杉醇 1971 完成结构鉴定 1979 发表作用机制 1983 临床Ⅰ试验 1985 临床II期 1991 临床III期 1992 FDA批准上市 紫杉醇简介 NCI称其为过去15年中开发的最好的抗癌药物 20世纪90年代抗肿瘤药的三大成就之一 汤姆森科技桂冠奖 Ramesh Panchagnula, International Journal of Pharmaceutics.1998(172)1-15. 获取紫杉醇的途径 化学合成 红豆杉中提取 植物细胞培养 真菌发酵 4 1 2 3 化学合成的途径：逆合成 1997 年发表的Wender 研究组和Mukaiyama 研究组逆合成分析为例Wender的逆合成分析: 化学合成的途径：全合成 1997 年发表的Wender 研究组和Mukaiyama 研究组逆合成分析为例Wender的逆合成分析: 化学合成的缺陷 合成路线复杂，反应条件难以控制，产率低。 用到了剧毒的原料，仅限于实验室水平，很难进行工业化生产。 半合成中的前体脱乙酰基浆果赤霉素仍是从红豆杉中提取。 化学合成从实质意义上说还没有取得彻底的突破，目前还不具备应用价值。 植物细胞培养 愈伤组织培养 愈伤组织的继代培养 悬浮细胞培养 细胞大量培养 4 1 2 3 从红豆杉中提取 紫杉醇在植物体内的含量相当低，目前公认含量最高的短叶红豆杉树皮中也仅含0．069％ 资源很匮乏 红豆杉生长缓慢， 树皮剥去后不能再生， 树木将死亡 市场需求 抗癌一线用药 　销售额年增长率5亿美元 理论需求量 2g /人, 500万人/年 1000kg/年 实际销量 　　350 kg/年 紫杉醇简介 紫杉醇供需相差十分悬殊 图1：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤） 图2：国际紫杉醇销售额（亿美元） 紫杉醇开发的关键问题 上游产业——药源问题 下游制剂产业 药效（活性、水溶性） 安全性 生物相容性 药源问题 红豆杉 主要原料植物 国家一级保护野生植物，全球十大濒危物种 之一 生长缓慢 分布有限 Taxol含量低 树皮中Taxol含量:0.00001-0.069% 3000棵树=10吨树皮=1kg Taxol=500病人 药源问题解决办法（一） 人工栽培 采用种子繁殖、扦插等无性繁殖方法快速、大面积人工繁育红豆杉幼苗 寻找红豆衫的替代物 从红豆杉非树皮部位提取 产紫杉醇的非红豆杉植物 优点：生长周期缩短 简便、直接 缺点：1、紫杉醇含量低 生长缓慢 2、提取工艺复杂 药源问题解决办法（二） 化学合成 全合成 1994年获得成功 现有六种途径 半合成 以10-DABⅢ和Baccatin Ⅲ作为半合成原料获得紫杉醇 新方法用10-DAT 缺点：合成过程相对复杂 （11步化学转化和7步分离） 缺点：1、合成过程烦琐复杂，几十步 2、费用高，化学试剂昂贵 3、总收率太低（2%） 优点：1、原料枝叶含量丰富、 提取相 对容易，充分利用再生资源 2、产率高 3、最具实用价值可以工业化生产 4、获取紫杉醇构效关系信息，进 行结构改造 药源问题解决办法（三） 生物方法 组织和细胞培养 微生物发酵 生物合成 研究阶段 红豆杉生物合成途径基本明确 10种