2第一章药物的化学结构与药效关系解析.pptVIP

药物为什么会产生某种药效?药效的强弱又取决于什么? 化学科学的发展认识了从天然药物分离出的有效成分和它们的化学结构,使我们希望从这些化学结构来发现它们显示药效道理,进而改造它们,合成新的药物,供临床应用。 药物作用的生物学基础 决定药效的主要因素有二： （1）药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效。 （2）药物和受体相互作用，形成复合物，产生生物化学和生物物理的变化。依赖于药物的特定化学结构，但也受代谢和转运的影响。 第一节 药物的基本结构 ①定义 在药物结构与药效的关系研究中，将具有相同药理作用的药物的化学结构中相同部分，称为基本结构。 ②举例：如拟肾上腺素类药物的基本结构，局部麻醉药的基本结构，磺胺类药物的基本结构。 ③应用 基本结构的确定有助于结构改造和新药的设计。 ④特点 基本结构可变部分的多少和可变性的大小各不相同，有其结构的专属性。 药效的影响因素 药物的化学结构及由结构所决定的理化性质：溶解性、分配系数、解离度、电子等排、官能团间距和立体化学 影响的过程：ADME 与受体相互作用 最终影响药效 羧酸衍生物 酯：羧基成酯后可增加脂溶性，易于吸收，而酯类药物可在体内水解成羧基而发挥作用，因此可利用这一性质把羧酸类药物制成前药，增加吸收，或达到缓释的目的。 酰胺：与受体可形成氢键或偶极结合，增加与受体亲和力。 肽为酰胺结构，酰胺能与生物大分子形成氢键，易与受体结合，常显示结构特异性。β-内酰胺类抗生素和多肽类的胰岛素、加压素等显示独特的生物活性。 酰胺和酯存在共轭，彼此是电子等排体。以酰胺代替酯，生物活性一般无大改变。 学习要求 了解药物作用的生物靶点，药物发生药效的体内过程。 掌握药物的药效团基本结构，理化性质、基团变化、立体结构与药效的关系。 思考题 判断阿司匹林（pKa＝3.5）和可待因（pKa＝8）口服时，在胃肠道中哪个部位吸收较多？为什么？ 一、原子间距离对药效的影响： 肽键间具有很规则的空间排列： (1)a-螺旋的两个连续的螺圈间距离为5.38×10-10m； (2)当蛋白质的肽链伸展到最长时，相邻两个肽键的距离约为3.61×10-10m 。 药物的两个特定原子间的距离，恰好与这两个距离相近，或为其倍数。这种特定的原子间距离，使其电子密度分布可适合于蛋白质部分的受体，形成复合物而产生药效。 二、立体异构对药效的影响： 　　立体异构： 1、分子式相同 2、原子或原子团互相连接的次序相同 3、空间的排列方式不同 分子存在手性中心 两对映体互为实物和镜像 相同的理化性质 生理活性有不同的情况 刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制 理化性质和生理活性都有较大差别 药效构象：药物与受体相互作用时，受体会发生构象变化，柔性药物分子也会呈现各种构象，并以某一构象与受体部位结合。 光学异构 几何异构 构象异构 几何异构 X Z-：作用于多巴胺受体，抗精神病药 E-：作用于H1受体，抗组胺药 光学异构 具有同等的活性强度 光学异构 作用相同，强弱不同 D-肾上腺素 L-肾上腺素 光学异构 活性相反 右旋：钙拮抗剂 左旋：钙激动剂 光学异构 活性类型不同 右丙氧芬镇痛活性是左丙氧芬的6倍，而无镇咳作用 左丙氧芬有强烈的镇咳作用。 在医药方面，大部分的手性药物必须拥有绝对的高光学纯度，因大部分情况下被抛弃的另一种异构体有很高的副作用。 沙利度胺（反应停）事件： 20世纪60年代 镇静药，减轻孕妇的妊娠反应。 S-型：干扰胎儿发育，造成畸胎（海豹胎）； R-型：也有镇静作用，不会致畸胎。 -----促使手性药物和手性药理学的发展。 乙胺丁醇（一种抗结核药）： 一种异构体治疗肺结核，另一种可导致失明。 甲氧萘丙酸,萘普生： 一种治疗关节炎疼痛，另一种异构体引发肝中毒且无止疼效果。 光学异构 构象异构 作用于H2受体 作用于H1受体 4.立体异构体在药物治疗中的应用： *几何异构体的理化性质各异，易于分离，均单独择优使用。 *构象异构体除刚性结构可分离外，研究的目的主要为了探讨构效关系和了解受体的立体化学特征。 *对映异构体由于理化性质相同，需用特定的方法拆分，旋光体的成本要比外消旋体高。需经药效、毒性、副作用和成本诸方面综合评价，根据优缺点决定取舍。 * * * 第一章 药物的化学结构与药效关系 本章主要内容： 药物的基本结构 理化性质对药效的影响 基团变化对药效的影响 立体结构对药效的影响 非特异性结构药物 通过与受体生物大分子结合 两者立体空间互补 电荷分布匹配 各种键力的作用 受体构象改变 生化反应 药理作用与化学结构类型关系较少，