药物制剂的稳定性.解读.doc

第十章 药物制剂的稳定性 考纲要点 章节 细目 要点 （一） 概述 1．稳定性研究的意义及内容 （1）稳定性研究的意义及内容 （2）稳定性分类 2．制剂中药物的化学降解途径 水解、氧化、异构化、聚合、脱羧等 （二） 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 1．处方因素及稳定化方法 pH值、广义的酸碱化、溶剂、离子强度、表面活性剂、处方中辅料等影响因素及对策 2．环境因素及稳定化方法 温度、光线、空气（氧）、金属离子、温度和水分、包装材料等影响因素及对策 3．药物制剂稳定化的其他方法 （1）改进剂型和生产工艺（2）制成稳定的衍生物 （3）加入干燥剂及改善包装 （三） 固体药物制剂稳定性 固体药物制剂稳定性的特点及影响因素 （1）特点 （2）影响因素 （四） 药物稳定性的试验方法 1．影响因素试验 高温试验、高湿度试验及强光照射试验 2．加速试验与长期试验 温度、湿度、时间的要求 3．经典恒温法 半衰期t1/2、有效期t0.9的计算 考点精粹 一、概述 （一）稳定性研究的意义与内容 药物制剂稳定性是指药物制剂从制备到使用期间质量发生变化的速度和程度，是评价药物制剂质量的重要指标之一。 1. 药物制剂稳定性研究的意义在于： ① 保证药品质量，作到安全、有效、稳定； ② 用于指导新药及其剂型的研制开发； ③ 减少损失，创造经济效益。 2. 药物制剂稳定性研究的内容包括 考察制剂在制备和保存期间可能发生的物理化学变化， 探讨制剂稳定性的影响因素 寻找避免或延缓药物降解、增加药物制剂稳定性各种措施 预测制剂在贮存期间质量标准的最长时间，即有效期。 3. 药物制剂稳定性 药物制剂稳定性一般包括化学、物理和生物学三个方面。? ⑴ ?化学稳定性：药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量（或效价）、色泽产生变化。? ⑵ 物理稳定性：主要指制剂的物理性能发生变化，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等。? ⑶ 生物学稳定性：一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。 （二）制剂中药物的化学降解途径 水解和氧化是药物降解的两个主要途径，其他如异构化、聚合、脱羧等反应，在某些药物中也有发生。一种药物可同时产生两种或两种以上的降解途径。盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠维生素C磺胺嘧啶钠、氨基比林、安乃近、盐酸氯丙嗪氨苄青霉素（聚合后易诱发过敏）肾上腺素、毛果芸香碱、维生素A 脱羧对氨基水杨酸钠1. 水解反应：属于这类降解的药物主要有酯类（含内酯）、酰胺类（含内酰胺）等。水解反应规律符合一级或伪一级反应。 ⑴ 酯类药物：盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸为代表药物。 ⑵ 酰胺类药物：氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类为代表药物。 2. 氧化反应：药物的氧化作用与其化学结构有关，酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易发生氧化反应。一般为自氧化反应（链反应过程），影响因素较多，如：光、氧、金属离子等。 ⑴ 酚类：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠 ⑵ 烯醇类：维生素C ⑶ 其它类：磺胺嘧啶钠、氨基比林、安乃近、盐酸氯丙嗪 3. 其他降解途径 ⑴ 异构化：异构化一般分光学异构化和几何异构化。通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。如肾上腺素、毛果芸香碱、维生素A等。 ⑵ 聚合：氨苄青霉素（聚合后易诱发过敏）。 ⑶ 脱羧：对氨基水杨酸钠 二、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法影响药物制剂降解的因素及稳定化方法影响药物制剂降解的因素pH 值pH 广义酸碱催化选择没有催化作用的缓冲体系，或降低缓冲溶液的浓度溶剂的极性采用介电常数低的溶剂离子强度表面活性剂正确选择表面活性剂处方中基质或赋形剂 考虑赋形剂对药物稳定的影响温度 控制生产、贮存环境的温度 生产、包装、贮存避光 处方中加抗氧剂金属络合剂，生产中通惰性气体（CO2、N2）操作中避免使用金属器具，加入金属络合剂 控制环境湿度 包装设计主要排除热、光、水汽及氧气等的影响，同时应考虑包装材料与药物制剂的相互作用 （三）药物制剂稳定化的其他方法 1.改进药物剂型与生产工艺 （1）制成固体剂型 （2）制成微囊或包合物 （3）采用直接压片或包衣工艺 2.制成难溶性盐 3.加入干燥剂及改善包装 三、固体药物制剂的稳定性 （一）固体药物制剂稳定性的一般特点一般属于多相反应（气、液、固）在不同相间发生不同类别的反应。 降解速度慢，要求分析方法精确。 降解反应一般始于固体表面，造成表里变化不均一。 固体制剂的均匀性较液体差。 药物的固体剂型的降解过程中常出现平衡现象。 （二）固体制剂稳定性的影响因素 1. 固体制剂的晶型变