抗癌药物发展策略要点.ppt

Herceptin?: Humanised anti-HER2 monoclonal antibody High affinity (Kd=0.1nM) and specificity 95% human, 5% murine decreased potential for immunogenicity Dr. Herbert Boyer 1976 Robert Swanson and Dr. Herbert Boyer founded Genentech on April 7. 生长激素抑制素(Somatostatin) 胰岛素 Dr. Herbert Boyer加州大学的生化学家、DNA重组领域的奠基人 5、CD20单克隆抗体 利妥西单抗(Rituxan)rituximab，美罗华 【药物种类】是一个由小鼠可变区与人恒定区结合的对CD20 抗原特异嵌合性单抗。 【靶??? 点】 CD20 【作用机制】 CD20是B细胞的特异表面分子, 与细胞生长和分化有关。此抗原抗体复合物使已耐药的恶性淋巴瘤细胞复敏,也能抑制细胞增殖,促进细胞凋亡。 【适 应 症】1997年第一个获FDA批准上市的抗肿瘤抗体药物，用于治疗B细胞性非何杰金淋巴瘤。 【开发公司】IDEC 400mg／支的价格大约为21000元人民币。 2003年Rituxan的销售额达16.1亿美元  Rituximab－抗CD20单克隆抗体 可与CD20特异结 合的鼠源可变区 人源к恒定区 人源IgG1的Fc片断 6、 艾比特思 （Erbitux） 【通 用 名】Cetuximab 【药物种类】嵌合单克隆抗体。 【靶点】EGRFR HER1 【作用机制】Cetuximab与EGRFR竞争结合，阻断肿瘤细胞的信传导，抑制肿瘤细胞生长，诱导细胞调亡。 【适 应 症】FDA2004年2月批准为晚期直、结肠癌三线用药。 【开发公司】Imclone 、Bristol-Myerssguibb 7、Mylotarg（Gemtuzumab ozogamicin） 【药物种类】 【药物种类】抗CD33单抗和抗肿瘤抗生素calicheamicin的偶联物 【靶点】 CD33 【作用机制】90 %的幼稚白血病粒细胞表达CD33 (骨髓干细胞不表达) 。抗CD33单抗和抗肿瘤抗生素calicheamicin偶联结合,作为“弹头”药物，calicheamicin对肿瘤细胞有强烈的杀伤作用。 【适 应 症】　2000 年,美国FDA 批准使用于60 岁以上的急性粒细胞性白血病患者,在治疗前患者的白血病原始细胞计数少于30000/ mL 。 据报道，以calicheamicin为“弹头”，可分别与靶抗原各不相同的抗体进行连接，制备用于治疗不同肿瘤的抗体药物。这表明，特定的化疗药物与不同的抗体偶联，可以作为一种技术平台，制备系列化的抗体药物。 8、ZEVALIN 【药物种类】放射免疫制剂 【靶点】 CD20 【作用机制】使用了专门攻击B细胞表面的CD20蛋白质分子的单克隆抗体，同时携带有放射性元素钇-90。由于淋巴瘤细胞对放射线较为敏感，钇-90所释放的射线可以与单克隆抗体联合，形成“交叉火力”，深入肿瘤内部杀死细胞，比仅仅使用单克隆抗体杀死肿瘤更加有效。单独使用的抗体，药力难以到达肿瘤深部。 【适 应 症】 2002年被FDA批准治疗NHL 。 【开发公司】先灵公司 历史意义：它是用于治疗NHL的FDA批准的第一个放射性免疫治疗的单抗药物，放射免疫疗法是一个很有前景的治疗癌症的方法，利用单抗的专一性和同位素放射的杀伤性可快速有效的杀伤癌细胞。 Zevalin的作用机制 ADCC CDC 巨噬细胞吞噬 射线的短距离 杀伤 Y-90具有放射作用 释放β 射线 作用距离5mm 半衰期64.1小时 （二）、血管生长抑制剂 20 世纪70年代初，Folkman 首先提出“肿瘤生长和转移都依赖于新生血管形成”的概念。这为靶向血管的抗肿瘤研究奠定了坚实的基础 。 实体肿瘤生长必须依赖持续和广泛的血管生成。血管生成为肿瘤组织提供营养物质和氧气，血管又是发生转移的主要途径。针对血管形成的某些因子及其关键步骤进行干预，可切断肿瘤血供及其转移途径，对肿瘤的治疗和防止肿瘤远处转移有重要意义。 血管生成的调节????? Hanahan等于1996年提出了血管生成的开关平衡假说，认为血管生成受血管生成促进因子和血管生成抑制因子的共同调控。肿瘤细胞、内皮细胞和巨噬细胞受缺氧、系统刺激、基底膜通道的信息传递等使局部微环境发生变化之因素的作用而合成和释放上述因子。当二者之间的平衡被打破,血管生成因子浓度上升或血管生成抑制因子浓度下降