Xp11.2易位TFE3基因融合相关性肾癌.pptVIP

Xp11.2易位/TFE-3基因融合相关性肾癌 背景概述 肾癌的遗传学改变集中在3p缺陷：VHL(34％～56％透明细胞癌具有此基因突变)、3号染色体易位重构、散发病例 3号染色体断臂至少3个区域与透明细胞癌相关：3p25-26（ VHL）、3p21-22、 3p13-14 首例Xp11.2易位性肾癌由Tomlinson等于1991年报道。后来大量研究发现：有一组肾细胞癌，具有共同的、而不同于一般肾细胞癌的遗传学改变，即都有Xp11.2易位／TFE3基因融合 背景概述 而且该类肿瘤和普通型肾细胞癌相比，具有独特的临床病理学特点和遗传学改变 因此在2004年WHO泌尿系统肿瘤新分类中，将该类肾细胞癌作为一个独特的肿瘤实体列出来，作为肾细胞癌的一个亚型，并命名为“Xp11.2易位／TFE3基因融合相关性肾癌” Xp11.2 位点上TFE3 基因发生断裂，并与PRCC、ASPL、PSF、CLTC、Nono等相关基因发生平衡易位形成新的融合基因 近年来报道了几种不同类型的Xp11.2易位性肾癌(表1)。 ASPL-TFE3融合基因是在腺泡状软组织肉瘤中首先发现的（非平衡易位，累及四肢）。随后才发现在部分肾癌患者中也存在此融合基因（平衡易位）。 TFE3 基因的断裂主要发生在启动子与主要功能域之间 新的融合基因的启动子来源于与 TFE3 基因发生融合的启动子 与 TFE3 形成融合的ASPL、PRCC等均属于管家基因，其启动子的转录活性明显高于原 TFE3基因启动子，使得融合后的 TFE3 基因表达量升高，因而肿瘤组织高表达TFE3蛋白，这种高表达的TFE3蛋白影响细胞对转录调节的干扰作用，促进肿瘤形成 TFE-3 转录因子的功能 TFE3（转录因子E3，重链免疫球蛋白增强子）是碱性螺旋-环-旋家族转录因子(MiT)家族4个成员之一。TFE-3蛋白激活TGF-b，在细胞生长与扩增、 DNA依赖型的转录调控、蛋白质翻译时及骨细胞、 巨噬细胞的分化等中起重要的作用 TFE3融合蛋白比野生型TFE3蛋白的转录激活活性更强。TFE3融合基因直接与Met启动子结合并强烈激活它，使HGF/MET通路异常激活，进一步激活下游信号如PI3K以及m-TOR，而该通路与肿瘤细胞的增殖失控、侵袭和转移密切相关 Xp11.2易位性肾癌发病率很低，儿童肾癌患者中约1/3为此类肾癌（儿童期间化疗药物，是发生该肿瘤的危险因素之一），成人相对较低 患者在发现时容易伴有区域淋巴结转移和肾静脉癌栓，表现出肿瘤的侵袭性，多数进展期 Xp11.2易位性肾癌最常见的症状是肉眼血尿、CT髓质期强化显著为特征。具备典型肾癌三联征(血尿、腰痛、腹块)的很少见，肾外症状同样不多见 临床表现 组织形态与肾透明细胞癌、乳头状肾细胞癌相似，常规HE染色切片检查很难鉴别，极易误诊和漏诊 其最具特征性的组织病理学表现为由透明细胞组成的乳头状结构，可见沙砾体。而更常见的是富含嗜酸性颗粒胞浆的肿瘤细胞组成的巢状结构 肾透明细胞癌：25岁以下者罕见；最常见瘤细胞胞质透明，腺泡状结构；瘤细胞低分子量CK、CK8/18、Vimentin、CDl0、EMA阳性；高分子量CK几乎均阴性；VHL突变常见； TFE-3（-） 病理特征 Xp11.2易位性肾癌通常较少表达上皮标记物（ cytokeratin、Vimentin、EMA、CK7 等），而多数表达P504S、CD10，但不具有特异性 TFE3、CK、EMA、Vimentin这一组抗体可以用于两者的鉴别 病理特征 CK CD10 Vimentin EMA TFE3 透明细胞癌 + + + + - Xp11.2易位性肾癌 灶+/- + 灶+/- 灶+/- + 肾透明细胞癌 癌细胞呈多角形或立方状，胞浆透明，排列成腺泡状 Xp11.2易位性肾癌最具特指性的细胞学变化是：透明细胞组成的乳头状结构，可见砂粒体 这种肾癌似乎较一般肾癌侵袭性高 儿童的肿瘤多为惰性，进展缓慢，而成人高侵袭性、进展性疾病，多数病例就诊时已出现局部或远处转移，儿童的预后较成人好 不同类型的Xp11.2生物学行为不同 Xp11.2肾癌多在诊断时即为晚期，不论原发肿瘤大小，几乎所有患者在诊断时即区域淋巴结转移 生物学行为 临床：小于 45岁、肾脏占位、肉眼血尿，肿瘤 CT 皮质期增强不明显而髓质期强化显著，甚至出现环形钙化（易被误诊为肾结石）和不均质改变等情况，在术前就要考虑到Xp11.2易位性肾癌的可能 细胞及分子病理：主要依靠组织细胞形态以及出现相对特异的砂粒小体，细胞核型分析、TFE3 蛋白免疫组化、荧光原位杂交检测、RT-PCR 检测等 常用免疫组化：细胞核TFE3蛋白是鉴别X