必威体育精装版抗肿瘤药 药化.ppt

第七章　抗肿瘤药 Antineoplastic Agents 恶性肿瘤 机体的自身细胞变得不受控制的增值和扩散 导致的死亡率 居第二位 肿瘤的治疗方法 手术 放射 药物 抗肿瘤药的应用 始自四十年代氮芥 现化学治疗已经有很大进展应用趋势： 单一治疗→综合治疗 单一药物→联合用药 保守治疗→根治治疗 抗肿瘤药的分类 1. 作用靶点 作用于DNA– 破坏结构和功能：烷化剂、抗生素等– 干扰DNA和核酸合成：抗代谢物 作用于有丝分裂过程–某些天然活性成分：秋水仙碱、长春碱等 2.作用原理和来源 烷化剂 抗代谢药 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药有效成分 抗肿瘤药的常见不良反应 恶心、呕吐 骨髓抑制 脱发 影响伤口愈合 儿童生长抑制 肝肾损害等 第一节　生物烷化剂 Bioalkylating Agents 生物烷化剂的定义 在体内能形成缺电子活泼中间体或具有活泼的亲电性基团的化合物 与生物大分子中含有丰富电子的基团–（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等） 发生共价结合，使其丧失活性或使DNA链发生断裂 毒副反应 属于细胞毒类药物–对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用-如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞 严重的副反应–恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等 易产生耐药性而失去治疗作用 烷化剂分类－化学结构 氮芥类 乙撑亚胺类 甲磺酸酯及多元醇类 亚硝基脲类 金属铂类配合物 盐酸氮芥的稳定性及临床应用特点 水溶液中不稳定－氮芥在pH 7 以上的水溶液将分解而失活水溶液pH为3～5，较稳定 只对淋巴瘤有效、不能口服、选择性差、毒性大 氮芥的结构修饰 先导化合物----氮芥 目的：降低毒性－减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性，同时也降低了氮芥的抗瘤活性 氮芥类药物的作用机理 环磷酰胺 Cyclophosphamide N，N-双（β-氯乙基）-N′-（3-羟丙基）磷酰二胺内酯一水合物 结构特点－吸电子的环状磷酰胺内酯 三、稳定性 水溶液（2%）在pH4.0~6.0时，磷酰胺基不稳定，失去生物烷化作用 四、合成 五、临床用途 抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效 毒性比其它氮芥小—有膀胱毒性，产生血尿，可能与代谢产物丙烯醛有关 顺铂? Cisplatin （Z）-二氨二氯铂 cis-Diaminedichloroplatinium 水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式－水解成低聚物，无抗肿瘤活性且有剧毒－低聚物在0.9%氯化钠溶液中不稳定，可迅速完全转化为Cisplatin，临床上不会导致中毒危险 二、发现与发展 1961 B. Rosenberg 物理学家 三、作用机理 扰乱DNA的正常双螺旋结构–使局部变性失活，丧失复制能力 反式铂配合物无此作用 四、临床应用特点 用于治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血病等，是治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物 有协同作用：与甲氨蝶呤、环磷酰胺等，无交叉耐药性 研究方向 寻找高效低毒的药物、研究构效关系和探索铂配合物分子水平抗肿瘤作用机制 用不同的胺类（乙二胺、环己二胺等）和各种酸根（无机酸、有机酸）与铂（Ⅱ）络合，合成一系列铂的配合物 第二节　抗代谢药物　Antimetabolic Agents 抗代谢药物 定义 ：通过干扰DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物。 抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，一般是将正常代谢物的结构作细小改变，例如应用电子等排原理将代谢物结构中的-H换为-F或-CH3；将-OH换为-SH或-NH2，使肿瘤细胞不能再继续利用，进行正常的增殖，而发生死亡。 抗代谢物的结构特点 结构与代谢物很相似－利用生物电子等排原理－以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH 嘧啶拮抗物 ：氟尿嘧啶 嘌呤拮抗物 ： 巯嘌呤 叶酸拮抗物 ： 甲氨蝶呤 氟尿嘧啶??Fluorouracil，5-FU 生物电子等排替换 （1）、作用机理 （2）、临床应用特点 抗瘤谱较广 显效– 绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎 有效– 结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌等 治疗实体肿瘤的首选药物 疗效好，毒性较大－引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用 Fluorouracil的前药 作用特点和适应症与Fluorouracil相似，但毒性较低－N－取代基的不同 （3）、合成 巯嘌呤 Mercaptopurine，6-MP 6-嘌呤巯醇一水合物 用于各种急性白血病的治疗 甲氨蝶呤 Me