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抗恶性肿瘤药物 Antineoplastic Agents 使用教材：《药理学》 概 述 肿瘤的发病情况 目前治疗措施： 化疗、放射、手术、中医、免疫疗 法、基因治疗、肿瘤疫苗、抗体 一、抗肿瘤药作用机制 （一）抗肿瘤作用的细胞生物学机制 肿瘤细胞的特点： 与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体控制的无限增殖状态。 1、增殖细胞群---治疗靶向 增长迅速的肿瘤,其GF较大,对药物敏感。 2、非增殖细胞群 肿瘤细胞的组成： 包括静止期细胞、无增殖力细胞(已分化 细胞)和死亡细胞三部分，其中静止期细 胞对药物不敏感,是肿瘤复发的根源。 GF (growth fraction) 生长比率: 增殖细胞群在全细胞群 中的比率。 （二）抗肿瘤作用的生化机制 1.干扰核酸的生物合成 2.直接影响DNA的结构与功能 3.干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 4.干扰蛋白质合成与功能 5.调节体内激素平衡 （1）影响核酸合成(抗代谢药); 二、抗肿瘤药的分类 根据抗肿瘤作用的生化机制 干扰核酸合成药 二氢叶酸还原酶抑制药：甲胺蝶呤 胸苷酸合成酶抑制药：氟尿嘧啶 嘌呤核苷酸合成酶抑制药：巯嘌呤 核苷酸还原酶抑制药：羟基脲 DNA多聚酶抑制药：阿糖胞苷 （2）直接破坏DNA结构和功能; 破坏DNA 的药 DNA交联剂: 氮芥, 环磷酰胺, 塞替哌 破坏DNA 的铂类配合物：顺铂 破坏DNA 的抗生素: 丝裂霉素, 博来霉素 拓朴异构酶抑制药:喜树碱, 鬼臼毒素衍生物 DNA多聚酶抑制药：阿糖胞苷 （3）干扰转录过程阻止RNA合成; 如多柔比星、放线菌素D 等。 （4）影响蛋白质合成与功能； 如长春碱类 、紫杉醇类 、三尖杉生 物碱类 、 L-门冬酰胺酶等。 （5）影响体内激素平衡; 如糖皮质激素、雌激素、雄激素、选 择性雌激素受体拮抗药----他莫昔芬。 （6）其它。 ⒈ 全身性肿瘤 如：造血系统恶性肿瘤 白血病、多发性骨髓瘤、 恶性淋巴瘤 2.某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒 癌、恶性葡萄胎、睾丸癌、小细胞肺癌。 3.作为放疗和手术后的巩固和辅助治疗 4.晚期、广泛转移、复发性肿瘤姑息疗法 三、抗肿瘤药的适应征 ?耐药性 ?毒性反应大 四、化疗的存在的问题 天然耐药性（natural resistance）：对药物一开始就不敏感现象，如处于非增殖的G0期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感。获得性耐药性（acquired resistance）：有的肿瘤细胞对于原来敏感的药物，治疗一段时间后才产生不敏感现象。 五、耐药性及耐药机制 耐药机制： 1、改变跨膜转运机制 2、产生特殊的膜蛋白 3、改变代谢途径 4、产生耐药基因 （一）近期毒性之一 共有的毒性反应 骨髓毒性——白细胞，血小板减少 特殊：激素，博来霉素，门冬酰氨酶 胃肠毒性—— 恶心、呕吐（尤其是烷 化剂，抗代谢药多见） 毛囊毒性——皮肤及毛发损害，脱发 六、抗肿瘤药的不良反应 （二）近期毒性之二 特有的毒性反应 肾毒性及膀胱毒性 环磷酰胺（出血性膀胱炎） 肺毒性：博来霉素，环磷酰胺 心肌毒性：阿霉素，柔红霉素，顺铂 神经毒性：长春新碱 耳毒性：顺铂 免疫抑制、肝毒性 （三）远期毒性 不育、致突变、致畸 致癌：第二原发性肿瘤 七、抗恶性肿瘤药的用药原则 一般原则如下： 1．根据细胞增殖动力学规律 增长缓慢的实体瘤，其G0期细胞较多， 一般先用周期非特异性药物，杀灭增殖 期及部分G0期细胞，使瘤体缩小而驱动 其余G0期细胞进入增殖周期。继用周期 特异性药物杀死之。 2．从抗肿瘤药物的作用机制考虑 不同作用机制的抗肿瘤药物合用可能增加疗效，如甲氨蝶呤和巯嘌呤的合用。 3．从药物的毒性考虑 多数抗肿瘤药均可抑制骨髓，而泼尼松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用较少，可合用以降低毒性并提高疗效。 这类药物又称抗代谢药，它们的化学结构与核酸代谢的必需物质如叶酸、嘌呤、嘧啶等相似。因此，能特异性地干扰核酸代谢，阻止肿瘤细胞的分裂繁殖。主要作用于S期，属周期特异性药物。 一、干扰核酸生物合成的药物 常用抗肿瘤药 共性： 主要干扰DNA合成，也能抑制RNA合成，从而抑制蛋白质合成， 瘤细胞可通过改变代谢途径，对药物产生耐药性。 选择性不高，多数能引起造血系统抑制、胃肠道黏膜损害、肝损害等。 二、干扰转录过程和阻止RNA