第3章+、胰岛素与口服降糖药.pptVIP

糖尿病 （diabetes) 发病率在全球范围内呈上升趋势，成为全世界发病率和死亡率最高的疾病之一； 病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改变有关； 分类 Ⅰ型(insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM) 自身免疫性疾病 – β细胞破坏，胰岛素分泌缺乏 Ⅱ型(non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM) β细胞功能低下，胰岛素相对缺乏 症状 糖尿病典型的症状是“三多一少”，即多饮、多尿、多食及消瘦。然而，由于病情轻重或发病方式的不同，并不是每个病人都具有这些症状。 糖尿病治疗方法及展望 Ⅰ型糖尿病 普通胰岛素替代疗法(猪、牛胰岛素注射) 普通胰岛素结构改造(猪胰岛素β 链第30位的丙氨酸用苏氨酸代替) 重组DNA技术利用大肠杆菌合成胰岛素 胰岛素基因工程细胞替代治疗，重建患者的胰岛素分泌功能（异种胰岛细胞、β细胞系、非胰岛细胞等） Ⅱ型糖尿病 控制饮食 药物治疗 常用药物种类 磺酰脲类 双胍类 α-葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮） 餐时血糖调节剂（瑞格列奈） 胰岛素治疗 第一节 胰岛素 一. 药理作用 胰岛素的结构 分子量为56kD的酸性蛋白质 由两条多肽链以二硫键共价相连 A链有21个氨基酸残基 B链有30个氨基酸残基。 胰岛素对物质代谢过程具有广泛的影响,主要靶器官是肝脏，骨骼肌和脂肪等。 糖代谢：降低血糖。增加葡萄糖转运，加速氧化和酵解，促进糖原合成贮存，促进转变为脂肪和氨基酸，抑制糖原分解和异生。 脂肪代谢：合成增加，分解减少。 蛋白质代谢：合成增加，分解减少。 钾离子转运：促进葡萄糖细胞内转运，伴随K+内流增加，胞内K+浓度增加。 长时间作用：影响基因转录 二. 作用机制 胰岛素受体为一糖蛋白、大分子复合物 两个13kD的α -亚单位 两个90kD 的β -亚单位 α -亚单位在胞外，含胰岛素结合部位 β -亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。 三. 体内过程 口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药 代谢快，t1/2仅为5-6分钟， 但作用可维持数小时 主要在肝、肾灭活 经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被肾胰岛素酶直接水解 延长胰岛素作用时间，制成中、长效制剂。 用碱性蛋白质与之结合，提高等电点（7.3）；加入微量锌使制剂稳定 中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射 四. 临床应用 重症糖尿病(IDDM, Ⅰ型） 非胰岛素依赖型糖尿病，经饮食控制及口服降糖药未能控制者 糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等） 合并症 重度感染 消耗性疾病 高热、妊娠、创伤 手术的各型糖尿病 其它 高钾血症 由胰岛素、葡萄糖与KCl组成（GIK液） 纠正胞内缺K+ 纠正胞内低钾 用于心肌梗死早期 五. 不良反应 低血糖反应： 血糖 3.5mmol/L，虚弱，出汗，心悸，头痛，情绪不稳 及早发现，严重者立即注射50%葡萄糖 注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷 过敏反应：异体蛋白进入人体所致 局部反应：脂肪萎缩，变换注射部位 胰岛素耐受性 胰岛素耐受性– 胰岛素抵抗(insulin resistance, INR) 定义：病人血中胰岛素含量正常或高于正常，但其生物效应明显降低 第二节 口服降糖药 一、磺酰脲类 甲苯磺丁脲 (tolbutamide, D860) 氯磺丙脲 (chlorpropamide) 格列本脲 (glibenclamide) 格列吡嗪 (glipizide) 格列齐特 (gliclazipe) 格列美脲 (glimepride) 格列喹酮 (gliquidone) (一)、药理作用机制 降血糖 内源性胰岛素释放增加（胰岛β细胞，抑制ATP钾通道） 降低胰岛素代谢（抑制胰高血糖素分泌，减慢肝对胰岛素的消除等） 对水排泄的影响 氯磺丙脲： 促进ADH分泌，抗利尿作用 (二). 体内过程 口服易吸收 血浆蛋白结合率很高 t1/2:氯磺丙脲最长，甲苯磺丁脲 最短，作用最弱 主要在肝脏氧化成羟基化合物，从尿中排出 (三)、临床应用 糖尿病 胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病（饮食控制无效） 对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用量 氯磺丙脲： 促进ADH分泌，治疗尿崩症 (四).不良反应 胃肠道反应 刺激食欲，增加体重 粒细胞减少，黄疸及肝损害 持久性低血糖：格列本脲明显 (五