盐酸洛哌丁胺合成工艺优化毕业论文.pptVIP

盐酸洛哌丁胺合成工艺优化 导 师:刘丰五教授 答辩人:胡孝伦 专 业:药物化学 论文框架 研究背景 盐酸洛哌丁胺（Loperamide Hydrochloride） 主要用于治疗腹泻。它是治疗非感染性急、慢性腹泻及老年人急、慢性腹泻较好的药物。该药与目前常用的地芬诺酯（Diphenoxylate）、可待因（Codeine）等止泻药相比，具有高效、长效、不良反应少等优点。目前，国内关于盐酸洛哌丁胺合成的文献很少，并且仅有三家企业生产，省内未见有企业大批量生产盐酸洛哌丁胺的报导。所以，找到一条适合工业化生产的合成路线具有非常重要的市场前景和应用价值。 研究背景 总合成路线 研究背景 目前，对于盐酸洛哌丁胺的的合成，主要是三个部分的合成： ①4-(4-氯苯基)-4-哌啶醇的合成。 ②2,2-二甲基（四氢-3,3-二苯基-2-呋喃叉）溴化铵盐的合成。 ③以上两部分缩合成盐得到盐酸洛哌丁胺。 其中4-(4-氯苯基)-4-哌啶醇的合成又分为全合成和半合成等四种方法；2,2-二甲基（四氢-3,3-二苯基-2-呋喃叉）溴化铵盐的合成亦分为全合成和半合成两种方法。具体反应路线如下： 研究背景 4-(4-氯苯基)-4-哌啶醇的合成： （1）全合成一 研究背景 （2）全合成二 研究背景 研究背景 （4）半合成二 研究背景 ②2,2-二甲基（四氢-3,3-二苯基-2-呋喃叉）溴化铵盐的合成 课题方向 本论文致力于工艺路线的改进，根据文献设计路线如下： 工艺优化 由所选择的合成路线可以看出，影响整条工艺收率的主要因素为：格氏试剂的转化率以及其中杂质的种类、4-(4-氯苯基)-4-哌啶醇的收率、2,2-二甲基（四氢-3,3-二苯基-2-呋喃叉）溴化铵盐的收率和最后一步的产率以及其成盐的收率。本论文分别对以上影响因素进行优化。 （一）格氏试剂的优化 工艺优化 ⑴反应溶剂对格氏试剂转化率的影响 表1 溶剂比例对格氏试剂转化率的影响 工艺优化 ⑵引发方式对格氏试剂的转化率的影响 表2反应温度对格氏试剂转化率的影响 工艺优化 由表2可以看出，在快速引发格氏试剂反应时，转化率可以高达97.8%，双格氏试剂的转化率在0.3%以下。双格氏试剂的转化率降低，从而使下一步的杂质含量降低，产品纯度增加。且引发时间短，在五分钟左右，不但可以大大的提高反应产率，而且减短了反应时间，降低了反应成本。 工艺优化 表3 格氏试剂重现性实验 工艺优化 工艺优化 (二) 4-(4-氯苯基)-4-哌啶醇的合成工艺优化 工艺优化 优化条件的重现性实验 表 4 优化重现性实验 工艺优化 4-（4-氯苯基）-4-哌啶醇的核磁共振氢谱图 工艺优化 4-（4-氯苯基）-4-哌啶醇的核磁共振碳谱图 工艺优化 工艺优化 （三） 2,2-二甲基（四氢-3,3-二苯基-2-呋喃叉）溴化铵盐合成工艺优化 工艺优化 ①酰胺的制备 工艺优化 ②优化条件的重现性实验 表6 优化条件重现性实验 工艺优化 2,2-二甲基（四氢-3,3-二苯基-2-呋喃叉）溴化铵盐的核磁共振氢谱图 工艺优化 2,2-二甲基（四氢-3,3-二苯基-2-呋喃叉）溴化铵盐的核磁共振碳谱图 工艺优化 2,2-二甲基（四氢-3,3-二苯基-2-呋喃叉）溴化铵盐的高分辨质谱图 工艺优化 （四）盐酸洛哌丁胺的合成工艺优化 工艺优化 ① 催化剂用量的影响 表7不同催化剂用量对反应收率的影响 工艺优化 表8优化后的条件的重现性实验 工艺优化 盐酸洛哌丁胺的核磁共振氢谱 工艺优化 盐酸洛哌丁胺的核磁共振碳谱 工艺优化 盐酸洛哌丁胺的高分辨质谱 结论 本论文通过对止泻药盐酸洛哌丁胺合成工艺的系统研究，得出以下结论: 结论 （2)2,2-二甲基-(四氢-3，3-二苯基-2-呋喃叉）溴化铵盐的合成过程是一个酰氯化反应，即先生成酰氯，再与二甲胺成环成盐的反应。本文选择用4倍量的氯化亚砜的作酰氯化试剂，这样就降低了后处理的难度，同时降低了对环境的污染，并且反应收率提高，产率75%，比文献收率提高20%以上,产品经过核磁共振、高分辨质谱和红外的验证。 结论 （3)将4-（4-氯苯基）-4-哌啶醇和2,2-二甲基-(四氢-3,3-二苯基-2-呋喃叉）溴化铵盐的产品在一起经过缩合反应，最终合成了盐酸洛哌丁胺，并采用红外光谱、高分辨质谱、核磁共振等手段对产物结构进行了确认。 （4）对合成盐酸洛哌丁胺的全过程进行了小试，合成总收率为49.61%。 致谢 本论文是在导师刘丰五教授的精心指导和严格要求下完成的。导师渊博的知识、深厚的专业功底、求实的科学创新精神、开放式的思维方式，使作者受益匪浅，并将产生深远的影响。在论文完成之际，谨向敬爱的老师致以衷心的感谢！ 同时，在论文进行期间，也得到了新药研究开发中心的刘宏民教授、陶京朝教授、张雁冰教