综述药物洗脱支架植入后血管局部药代动力学影响因素.docVIP

药物洗脱支架植入后血管局部药代动力学影响因素 侯延斌 王贵学* 陈勇鹏 （重庆大学生物工程学院，重庆，400044） 摘要： 目的 综述药物洗脱支架植入后血管局部药代动力学影响因素。 方法 以国外近年研究结果为依据，总结了药物洗脱支架植入后血管局部药物代谢动力学影响因素。结果 影响药物洗脱支架植入后血管局部药代动力学的因素有很多，比如对流和扩散作用力、药物的物化特性、血管的生物学特性和支架设计等。结论 合理的设计药物洗脱支架需要仔细的考虑所有这些因素。 关键词：药物洗脱支架；血管局部；药代动力学；药物传输 药物洗脱支架的应用，是微创介入治疗冠脉疾病的革命性进展。以支架为载体向血管局部传输药物，降低了裸支架必须系统用药所带来的副作用，同时可以向动脉组织提供较高的药物浓度，并且维持足够的时间，以保持比较好的疗效。药物洗脱支架介导的药物在血管的局部药代动力学主要都是依赖于传输作用力，比如扩散和对流；药物的物化特性，比如分子量、电荷和疏水性。此外，血管的组织特性，比如生理病理状态和超微结构，药物与蛋白质的结合，支架设计和植入的复杂性也会影响局部的药物沉积和分布。 1．经扩散和对流的药物传输 药物在动脉壁上的迁移和分布主要依赖于扩散和对流介导的传输，前者取决于药物的浓度梯度，后者取决于透壁的静水压力梯度和动脉壁的导水率。在血管传输现象中，一个重要的无因次的参数是Peclet number, Pe = vL/D,对于厚度L，流速v，扩散系数D的动脉，Pe表示的是对流传输力与扩散传输力的比。生理上的Pe数值一般在0.1-10之间[16]。较大的Pe(Pe1)意味着药物主要受对流作用，反之，较小的Pe(Pe1)则意味着扩散起主要作用。 通过计算机模拟，Hwang 等人[16，17]分别模拟了一种亲水药物肝素和一种疏水药物紫杉醇在血管壁的传输和分布。他们发现，血管壁中药物的分布首先取决于药物释放的源头-涂层支架的主干，其次取决于对药物的对流和扩散作用力之间的平衡。药物浓度高的区域邻近支架的主干，支架内的区域药物浓度较低。在透壁方向（放射状）和平面方向（沿圆周的），药物浓度的差异是存在的。在低Pe值的情况下，肝素和紫杉醇组织浓度的空间差异是最低的。在Pe值为10左右时，对流传输力大约为扩散传输力的10倍，这两种亲水和疏水的药物在组织中的浓度差异更大，疏水药物的差异最大。 通过体外的灌注实验，Lovich等人研究了扩散和对流对肝素在小牛颈动脉中传输的作用[14，15]。和只有扩散传输相比，当增加生理上的透壁静水压力，扩散和对流传输并存的时候，肝素的沉积有所增加；对于损伤的动脉，肝素的沉积大大增加了。说明对流作用影响药物的传输，内皮对传输有抑制作用。Lovich等人将肝素沉积的增加归因于和浓度梯度并存的对流循环，增加了药物的分布[15]。 Hose等人用计算机模型探究了BiodivYsio支架上扩散和对流对雷帕霉素局部沉积和分布的影响[21]。他们对三维的物质对流－扩散模型进行了热模拟，通过有限元研究药物分布的动力学，模拟时间和空间上的药物浓度在血管壁上的分布。参数如下：支架涂层厚度10微米，厚度为2毫米、与中膜同质的动脉壁，同方向的扩散率为2.2×10-7 mm2/s（基于紫杉醇在动脉中膜的有效扩散率），对流速度为1.3×10-7mm/s[22]。在一个扩散模型（无对流）中，计算出的28天后的药物分布与14天后的分布模型都显示出了实质上的不同，说明支架的式样对药物在动脉壁的分布有重要影响。药物的最高浓度存在于支架的界面。在计算机模拟中加上对流作用，Pe =1.18，说明对流和扩散都是重要的。进入到动脉－支架界面的药物，在向血管壁内移动的同时，也在进行扩散。在较高的对流速度下，3.7×10-5mm/s (Pe =336)，药物从支架上的聚合物中洗脱出来，12小时内从动脉壁消除掉。 2．药物的物理化学属性 2．1 分子量和电荷 药物在动脉壁的传输机制在很大程度上取决于药物的分子量大小和电荷状态。这些物理化学属性决定了药物传输和腔内阻力的主要模式。Elmalak等人[26，27]通过测量阴离子、阳离子和不同分子量的中性葡聚糖在兔颈动脉的传输，研究了分子量和电荷对局部应用的药物在动脉壁传输的影响。他们使用血管周的水凝胶围绕在一段鼠颈动脉，他们发现在10－40kDa的低分子量下，中性的葡聚糖在中膜的扩散率是基本不变的，而分子量在40－282kDa时，显著下降了4倍。同样的分子量，阳性葡聚糖的扩散率和中性的是相似的。然而，阴性葡聚糖的扩散率要低于中性和阳性。他们发现当分子量上升到40kDa后，中性葡聚糖在内皮中的阻力显著增加。在电荷方面，中性和阴性葡聚糖在内皮的阻力是最高的。 3．2药物的亲水和疏水性 已有研究表明，药物的亲水和疏