双胍类药物降糖以外的作用与机制.pdfVIP

经验交流 药 物 双胍类药物降糖以外的作用与机制 广东东莞康华医院内分泌风湿免疫学中心　马学毅 抗动脉粥样硬化和抗血栓作用 与LDL受体结合不强，清除减少，在血管内皮细胞 葡萄糖毒性的氧化应激对组织产生的损害主要 产生过多氧 自由基及脂蛋白非酶糖化，使吞噬细胞 与多元醇通路、蛋白激酶C(PKC)通路、晚期糖基化 转变为泡沫细胞，促进血管内动脉粥样硬化斑块形 终末产物(A GE s)通路和氨基已糖通路等代谢通路有 成。在相同的胆固醇水平时，糖尿病患者患心血管 关，这些通路异常与高糖状态下糖酵解中间产物增 疾病的危险比非糖尿病人高2 ～4倍，主要与脂代谢 加直接相关。双胍类药物可以针对性地作用于这些 异常有关。二甲双胍不是调脂药，但在临床大规模 通路，减轻氧化应激对组织的损伤。研究发现，二 应用中发现它能改善糖尿病患者的脂代谢异常：减 甲双胍的结构与晚期A GE s的强力抑制剂氨基胍相 少脂肪氧化10% ～30% ，降低游离脂肪酸、低密度 似 ，可以抑制晚期A GE s的生成与堆积。双胍类对 脂蛋白、极低密度脂蛋白与L p (a)和甘油三酯水平 血管内皮具有保护作用，如改善内皮介导的舒张功 (长期服用二甲双胍可使血甘油三酯平均降低10% ～ 能、抑制单核细胞的黏附、降低黏附分子、C反应 20% ，使胆固醇降低5% ～10%) ，轻度升高高密度 蛋白和纤维蛋白原的水平。它能抑制单核细胞向巨 脂蛋白水平[2] 。而这些都是糖尿病患者常见的脂质 噬细胞分化，抑制脂质在斑块中沉积，抑制平滑肌 代谢异常的表现。有人给轻度2 型糖尿病人服用二 细胞增殖，这些均有利于稳定动脉粥样斑块 ，减少 甲双胍2 .5g/ 日3个月后 ，明显改善了血浆脂蛋白水 心脏终点事件。现已知，凝血系统的几个主要促进 平，降糖效果也优于单纯饮食控制者。因此，二甲 因子，如纤溶酶原激活物抑制剂(PA I- 1) 、凝血因子 双胍特别有利于糖尿病合并大血管并发症者预防及 V Ⅱ和凝血因子X Ⅲ和von Willebr and 因子水平，和 减少心脑血管疾病的终点事件。通过降低F FA ，双 代谢异常综合征有密切关系，C反应蛋白等炎症因 胍类药物不但改善机体对胰岛素的敏感性，也改善 子的水平也与高凝状态有密切联系，而双胍类有降 胰岛B细胞分泌胰岛素的功能。 低凝血因子V Ⅱ、凝血因子X Ⅲ、PA I- 1和C反应蛋 白水平，抑制纤维蛋白原交联和降低血小板聚集性 抗氧化作用 的作用。所以能改善凝血纤溶系统的功能，纠正血 有人观察到二甲双胍对高糖诱导的PKC β2通路 液高黏、高凝状态，显示其在降糖以外抗动脉粥样 活化有抑制作用：在二甲双胍处理的脐静脉内皮细 硬化、抗血栓方面的多重作用[1] 。 胞中，虽然高糖可以引起氧 自由基的明显升高，但 是PKC β2的激活被完全抑制，加入H O 也同样无法 2 2 改善血脂异常 激活PK C β2[3] 。还有研究者在链脲菌素糖尿病大鼠 2 型糖尿病患者血中的游离脂肪酸(F FA) 、甘 和GK大鼠中观察到，二甲双胍可以使血浆的抗氧化 油三酯水平升高，是引起肥胖与胰岛素抵抗和肝糖 活性增高4倍。最近 ，Beisswenger等[4]发现了二甲双 生成增加的主要原因。游离脂肪酸增高肝细胞内6-