阿立哌唑的合成工艺改进.pdfVIP

第 2期 陈光勇，等：阿立哌唑的合成工艺改进 ·3 · 阿立哌唑的合成工艺改进 陈光勇 ，陈旭冰 ，刘光明 ，邓 杰2 (1．大理学院药学院，云南 大理 671000；2．重庆医药T业研究院，重庆 400061) 摘要：通过正交法确定反应条件，优化了阿立哌唑的合成方法。阿立哌唑的结构通过 IR、H—NMR(CDCI3)及”C—NMR(CDCI3) 确认。本方法反应条件温和，操作简便，且提高了反应收率，适合于工业化生产。 关键词：阿立哌唑；合成方法；正交法 中图分类号：R971 ．4； 463 ．54 文献标识码 ：A 文章编号：1008一o21x(2oo9)o9—0003—03 ImprovedSynthesisofAripiprazole CHEN Guang—yong ，CHEN Xu—bing ，LIU Guang—ming ，Deng e (1．FacultyofPharmacyDaliUniversiyt ，Dali 671000，China； 2．ChongqingPharmaceuticalResearchInstitute，Chongqing 400061，China) Abstract：Thebestreaction conditionsweredetemr ined by theorthogonalmehtod．Tooptimizehte syntheticmehtodofaripiprazole．StructureoftheproductwasconfimredbyIR，H—NMR(CDCI3)and C—NMR(CDC13)．Thissyntheticroutehadamildreactionconditionandimprovedyield，andwas easilycontrolled，and itwassuitableforindustrialproduction． Keywords：aripiprazole；syntheticmethod；orthogonalmethod 阿立哌唑 (Aripiprazole)，商品名为：Abilify，化 增加等不 良反应的概率很小，因而具有广阔的市场 学名为：7-[4一[4一(2，3一二氯苯基)一1一哌嗪 前景 。 基]丁氧基]一3，4一二氢 一2(1H)一喹啉酮 ，系 0 ～ 。一 喹啉酮类衍生物，为首个第三代非典型抗精神病新 Cl Cl ¨ 药。由日本大冢(Otsuka)公司于 1988年发明，后与 图1 阿立哌唑的化学结构 美国百时美 一施贵宝(Bristo—MyeresSquibb)公司 目前，国内报道合成阿立 哌唑的方法较 联合开发，于2002年 11月 15日经美国FDA批准 多¨ 。其中有的方法与国外的合成方法相同或 获得上市，目前临床上用于治疗精神分裂症，其化学 类似，有的方法原料价格较高不易获得，有的方法合 结构如图1所示。本品为非典型抗精神病药，对多 成路线长，不易形成工业化。根据文献 报道，该 巴胺D，D3，5一HT。受体和5一HT2受体的亲和性 方法合成路线短，工艺稳定 ，收率高，其合成路线如 均很强(Ki值分别0．34，0．8，1．7和3．4nmo1)；对 图2所示。通过重复性实验，由化合物 l合成到化 胆碱 能受 体无 明显亲和力 (IC∞1000nmol· 合物3，反应均较稳定，收率也高。而由化合物 3合 L_1)]。对多巴胺 D，5一HT，c和5一HT以及 Ot1 成化合物4时，收率相对较低。为此，我们通过正交 肾上腺受体和组胺H。受体的亲和性中等(Kj值分