阿德福韦酯的合成工艺改进.pdfVIP

维普资讯 第 19卷第 5期 化工时刊 VoJ．19，No．5 2005年 5月 ChemicaJJndustr、，Times May．5．2005 阿德福韦酯的合成工艺改进 刘 迎 王德才 (南京工业大学制药与生命科学学院，江苏 南京 210009) 摘要 阿德福韦酯是一 口服开环核苷酸单瞵酸酯的前药 ，口服吸收后迅速转变成具有抗病毒活性 的阿德福韦。它是 由吉利德科学公司开发的每 日一次用于治疗 乙肝的药物 ，本文报道阿德福韦酯的合成工艺 ．此改进方法具有操作条 件简单、易控制、后处理方便 、总收率较高等特点。 关键词 阿德福韦 阿德福韦酯 合成 ImprovedSynthesisofAdefovirDipivoxil LiuYing WangDecai (NamingUniversityofChemkalTechnology，JiangsuNaming210009) Abstract Adeofvirdipivoxilisanoralprodrugofadefovir(anacyclicnucleoddemonophosphonateesteranaloguewith antiviralactivity)，anderdeVelopmentbyGileadSciencesasaonce—dailytreatmentforhepatitis—Binfecdons．Inthispa— per，thesynthesisofadefovirdipivoxilwerereported．Somemodificationsweremadeandthemodifiedprocesshadadvantages ofsimpleroperation，easycontrol，convenientpost—treatmentandhightotalyield． Keywords adefovirdipivoxil adefovir synthesis 阿德福韦酯 (I，Adeofvirdipivoxil，9一[2一[双 Cs2CO3存在下反应，经三甲基溴硅烷水解 ，硅胶色谱 (特戊酰氧甲基)膦酰甲氧基]乙基]腺嘌呤，系美国 柱分离得产物 ：第 四条_3J采用腺嘌呤与亚乙基碳酸酯 GileadSciences公司开发研制 ，2002年 9月 FDA批准 反应得 9一(2一羟乙基)腺嘌呤，后者与对 甲苯磺酰 用于治疗乙肝的新药，这是 FDA近年来批准 的第一 氧基甲膦酸二乙酯反应，经三甲基溴硅烷水解得产 个治疗慢性乙肝的新药，阿德福韦酯 口服后在体 内迅 物；第五条l．4·J采用 Holy改 良法 ，2一氯乙醇经氯 甲 速转化为阿德福韦 (Ⅱ，Adefovir，9—2一磷酸 甲氧基 基化后与亚磷酸三乙酯反应生成侧链 ，侧链与腺嘌 乙基腺嘌呤)。阿德福韦已被证实是有效抑制乙肝病 呤、NaH在 DMF中缩合 ，再经三 甲基溴硅烷水解 ，离 毒 DNA链的复制的关键。 子交换柱层析后得产物 ；第六条_5，则是在 Holy改 良 阿德福韦是合成阿德福韦酯的关键中间体 ，文献 法的基础上，以亚磷酸三异丙酯代替亚磷酸三乙酯 ， 报道其合成有以下几条路线 ：第一条 1J由9一(2一羟 KCO 代替NaH催化缩合反应，以三甲基氯硅烷 、NaI 乙基)腺嘌呤或其 N 一苯甲酰基衍生物以DMF为溶 代替三甲基溴硅烷进行水解得产物。 剂，NaH为催化剂经缩合反应 ，再经三甲基碘硅烷水