奥维佳肝药酶抑制。竞争代谢.docVIP

肝药酶CYP2C19基因多态性与氯吡格雷及质子泵抑制剂药物相互作用的研究进展?????????????????????????? 王小萍 整理氯吡格雷是目前临床用于抗血小板聚集最重要的药物之一，质子泵抑制剂(PPI)亦是近年来治疗酸相关性疾病最有效的药物。CYP2C19基因多态性与PPI、氯吡格雷的药效学、药代动力学密切相关，对临床治疗有重要的现实意义。1 CYP2C19的基因多态性CYP2C19是一种药物代谢酶，也是花生四烯酸代谢过程中的关键酶，其主要存在于人肝脏中。到目前为止已发现与CYP2C19遗传缺陷(S-美芬妥英弱代谢)相关的有14种突变基因，Demorais和Goldstein实验室首先鉴别了两个主要的变异等位基因，包括一个外显子5上681位碱基的单碱基突变和一个位于外显子4上636位碱基的单碱基突变。研究表明应用美芬妥英或CYP2C19底物作为表型探剂药物，可把人类表达的CYP2C19分为两种表型，即强代谢型和弱代谢型(poor metabolizer，PM)。其中强代谢型根据基因型的不同又可被分为纯合子强代谢型(Rapid metabolizer，RM)和杂合子强代谢型即中间代谢型( intermediate metabolizer，IM)。强代谢者代谢速度快，有效血药浓度持续时间短，从而影响药物疗效；弱代谢者由于基因突变造成表达产物酶分子改变，从而产生代谢缺陷，其代谢速度慢，虽不影响药物疗效，但易引起药物蓄积，导致不良反应。因此通过基因型分析去了解个体中药物代谢酶的活性，既有助于提高药物疗效又能降低不良反应，这对指导临床合理用药有着非同寻常的意义。特别是近年来人们已经发现CYP2C19的基因多态性影响着包括质子泵抑制剂、氯吡格雷、心得安等在内的很多药物的代谢。2 CYP2C19基因多态性与氯吡格雷因氯吡格雷在体内发挥作用需经过p450酶系转化为有抗血小板聚集作用的活性产物2-氧氯吡格雷，因此，体内p450酶系的活性强弱直接影响到氯吡格雷的药代动力学及药效动力学。CYP2C19是氯吡格雷的代谢过程中的关键酶之一。因此，如果该酶性质发生改变，就不可避免地对氯吡格雷的抗血小板效果产生影响。目前国内外的研究表明，CYP2C19* 2基因的突变，会产生这种结果。CYP2C19* 2基因的第5外显子处681位有一个突变位点681G/A，突变后使外显子5′端的40bp碱基缺失，改变了后面mRNA的阅读框架而产生了一个无功能的蛋白，进而影响了氯吡格雷代谢为活性产物2-氧氯吡格雷，导致氯吡格雷的抗血小板能力下降。SIMON T等表明在服用氯吡格雷的急性心肌梗死患者中CYP2C19等位基因突变患者较野生型的患者发生心血管事件的概率更大，且这个差异在PCI(冠脉支架植入术)后的病人中更加明显。3 CYP2C19基因多态性与质子泵抑制剂参与质子泵抑制剂代谢的肝药酶主要有CYP2C19及CYP3A4。但不同种类的质子泵抑制剂与同工酶亲和力不同，参与其代谢的CYP2C19和CYP3A4的比例及其代谢途径也不尽相同，因而CYP2C19基因多态性对于不同PPI的代谢具有不同程度的影响。奥美拉唑是目前研究得最多的PPIs。其代谢途径主要是通过CYP2C19羟化生成5-羟基奥美拉唑，并经CYP3A硫化氧化作用生成奥美拉唑砜。国外文献显示多次给药后的药代动力学研究发现：单次口服奥美拉唑20mg后血浆奥美拉唑的AUC在不同CYP2C19基因型组别(RM，IM和PM)中有明显差异，PM较其他组显著增高，约为RM组的13倍，且胃内PH值在三种不同基因型的人群中分布也是不同的，RM组病人24小时平均胃内PH值是最低的，其次是IM组，胃内PH最高的是PM。兰索拉唑分别经CYP2C19发生5-羟化作用，代谢为5-羟基兰索拉唑，但其还经CYP3A代谢并发生磺化作用代谢为磺基兰索拉唑。这两种代谢产物都可在血浆中检出，以磺基兰索拉唑为主。FURUTAT等报道GERD病人每日服用30mg兰索拉唑，连续8周后观察其粘膜愈合程度(洛杉矶分级A-D评定)，发现在基因型为RM组病人粘膜愈合率最低。其次是基因型为IM组，最高组是基因型为PM组，其中在基因型为RM组中粘膜愈合为C级或D级所占病人数相当低，约16.7%。泮托拉唑在CYP2C19作用下去甲基，后与硫基结合形成磺基泮托拉唑。这种硫基结合产物是血浆中主要的代谢产物。磺基泮托拉唑的形成有CYP3A4参与，其代谢途径与奥美拉唑与兰索拉唑相同，除CYP2C19与CYP3A4外，硫转移酶也参与了泮托拉唑的代谢，有研究显示给受试者单剂量口服40 mg泮托拉唑肠溶片，随后检测体内血浆泮托拉唑AUC在RM，IM和PM各组志愿者之间的比值分别为110，114和517 (P0.01)，说明泮托拉唑药动学在个体之间的差