糖尿病肾病的治疗新进展.docVIP

糖尿病肾病的治疗新进展 耿克明? ???中华现代内科学杂志　　糖尿病肾病（DN）是糖尿病重要微血管并发症，其病理特征性表现，为肾小球周边部位出现嗜酸性K-W结节，是糖尿病性肾病具有诊断意义的改变。但仅出现于约10%~20%的糖尿病性肾病患者。糖尿病性肾病其他病理改变特点包括肾小球基膜增厚，肾小球上皮细胞足突融合以及由于细胞外系膜基质增多所致肾小球增大。疾病晚期可出现肾小管萎缩肾内纤维化。糖尿病病程10年以上者约50%并发糖尿病肾病，每年新增终末期肾病中，糖尿病导致者所占比例逐年增高。目前，糖尿病的治疗主要在两方面：诱发因素的控制和DN发展中关键环节的阻断。近年关于血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）治疗糖尿病肾病的研究较多。其外他汀类降脂药，抗氧化剂、噻唑烷二酮、内皮素拮抗剂，蛋白激酶C-β抑制剂被认为有一定的肾脏保护作用，基因治疗亦给糖尿病肾病带来新希望。现就有关内容综述如下。　　1??ACEI及血管紧张素受体1拮抗剂（AT1拮抗剂）　　血管紧张素（Ang）是活性最强的内源性缩血管物质之一。Ang在DN中的作用，较早的研究着重于血流动力学方面。认为肾素-血管紧张素系统（RAS）的局部激活引起Ang增加导致肾小球高滤过、球内高压。最终致肾小球硬化。近年Ang引起的非血流动力学因素在DN发病机制中的作用也越来越受到重视。较为突出的是Ang能促进多种细胞因子的生成和细胞增殖基质积聚。其中转化生长因子（TGF-β1）是重要因子。糖尿病时，血糖糖化产物Ang，低密度脂蛋白，二酰甘油等含量增加，以及血流动力学改变均可使用PKC（蛋白激酶C）活化进而引起TGF-β和MAPK（丝裂原激活蛋白激酶）含量及活性增高［1］。目前认为TGF-β基因启动子含有活化素结合蛋白-1（AP-1）的结合位点、PKC可使AP-1增加，后者与TGF-β基因启动子相应位点结合，从而调节TGF-β的表达［1］。另外有实验发现Ang还抑制胶原酶这一方面起到抑制基质降解，系膜扩张的作用。大量的临床研究证实ACEI可用糖尿病肾病的不同时期，对糖尿病患者肾脏起到保护作用。临床观察分别发现，ACEI不仅可以逆转糖尿病肾病最初的肾小球高滤过状态而不依赖于血压下降。而且还可以降低或阻止糖尿病患者的微量的蛋白尿。对于糖尿病的临床蛋白尿期，ACEI也可以延缓其肾功能的进一步恶化。近年来的研究表明，氯沙坦、缬沙坦等AT1拮抗剂也能通过以上机制发挥肾脏保护作用。单独使用ACEI或ARB，并比较二者的疗效差异无显著性［2］。联合应用ACEI和ARB可以有效地减少蛋白，效果比增加单一药物的更好［2］。Ang在肾脏损害中扮演着重要的角色。而Ang的所有生理和病理作用主要通过AT1受体拮抗剂能抑制Ang与AT1受体的特异性的结合［3］。具有较好的减轻肾组织增生，减轻肾肥大作用；并具有明显的降压和减少蛋白尿作用，延缓了糖尿病肾病的进展［4］，是目前公认的治疗糖尿病肾病的首选药物。　　2??他汀类降脂药　　糖尿病早期伴随着血脂代谢紊乱主要表现血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL）升高，高密度脂蛋白胆固醇（HDL）降低，载脂蛋白apoB和apoA升高，众所周知，富含甘油三酯的VLDL有强大的致动脉粥样硬化（atherosclerosis,As）作用，局部肾小球硬化与As组织学的相似性提示VLDL也参与肾脏疾病的发生，而肾小球硬化早期的一个重要表现就单核/巨噬细胞的浸润。然后吸收过多脂质形成泡沫细胞，而单核/巨噬细胞的浸润受单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等细胞因子的调控［5］。关于高脂血症与肾脏损害的关系，氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）与单核/巨噬细胞系起着关键作用。ox-LDL能诱导体外培养的肾小球内皮细胞产生细胞间黏附子分子-1（ICAM-1）促进血循环中单核/巨噬细胞与内皮细胞黏附。这些黏附的单核/巨噬细胞进一步向肾小球系膜区游走、浸润，积聚可能是肾损害发生发展的重要环节［6］。还有学者认为糖尿病血脂异常尤其是增高的ox-LDL能增加氧自由基的产生促进肾小球内过氧化物阴离子的生成加速糖尿病肾病的进展。已有研究发现HMG-CoA还原酶抑制剂对于糖尿病肾病能起到积极的防治作用。涉及的机制通过抑制高糖刺激的RAS-MAPK级联信号传递系统活性而抑制TGF-β的表达，通过TGF-β表达的下调减少细胞外基质的合成，最终延缓糖尿病肾病的进展［7］。　　羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制（HRI）对单核/巨噬细胞的作用主要表现为两方面：（1）抑制循环血中单核/巨噬细胞对血管内皮的黏附聚集。研究发现HRI可抑制ox-LDL诱导的外周血单核细胞对内皮细胞的黏附，这一作用是通过下调黏附因子CD116/CD18的表达实现的，甲羟戊酸可对抗此抑制作用。（2）HRI抑制单核巨噬细胞对LDL的氯化修饰。有研究