GLUT4是一种膜蛋白.docVIP

GLUT4与胰岛素抵抗 高璐 综述，于德民 审校 天津医科大学代谢病医院，天津，300070 国外医学内分泌学分册，2002年9月，22(5):308-310 摘要：大量研究证实，葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）的表达或活性下降导致的骨骼肌和脂肪细胞对葡萄糖摄取、利用的减少是胰岛素抵抗的重要分子基础。对GLUT4分子表达的研究有助于进一步阐明胰岛素抵抗的发生机制和发现防治胰岛素抵抗的新方法。 关键词：葡萄糖转运蛋白4；胰岛素抵抗；2型糖尿病 中图分类号：R589.102 文献标识码：A 文章编号：1003-5435(2002)05-0308-03 人类肥胖及2型糖尿病（动脉）的一个重要病理特征是对胰岛素刺激的葡萄糖摄取的抵抗。由于上述过程是由位于细胞外膜上的葡萄糖转运体4（GLUT4）介导，因此GLUT4基因被认为是胰岛素抵抗的一个重要候选基因。近年来，国内外的大量研究致力于探讨GLUT4基因表达和（或）蛋白功能的缺陷导致胰岛素抵抗的可能机制。对这些缺陷了解的不断加深将对治疗和预防与胰岛素抵抗有关的疾病具有重要意义。 1 GLUT4的结构、分布及功能 GLUT4是一种膜蛋白，分子量约45～55 ku，基本结果有12个跨膜片段（M1～M12）组成。人类与大鼠GLUT4约有95%以上的核苷酸序列是相同的，提示GLUT4在进化上的保守性和功能上的重要性。 GLUT4仅存在于胰岛素敏感的骨骼肌、心肌和脂肪细胞中。在没有胰岛素刺激时主要位于细胞内的贮存囊泡内。当胰岛素与受体结合后，激发一系列级联效应，导致富含GLUT4的囊泡向细胞外膜移动，囊泡膜与细胞外膜融合，GLUT4转位至细胞外膜且活性最佳，与葡萄糖结合并发生结构改变，将葡萄糖转运至细胞内后恢复原来结构。这一过程很容易被逆转，当循环胰岛素水平下降时，GLUT4通过吞饮作用从细胞外膜清除并回到贮存囊泡中。由此胰岛素敏感组织可迅速对循环胰岛素水平作出反应，保持血糖平衡。 2 GLUT4的组织特异性调节 啮齿类动物及人类在胰岛素抵抗状态下，GLUT4的表达显示的组织特异性调节，即在脂肪细胞中表达下降，但在骨骼肌中则被保护。前者是由于基因转录障碍所致，而骨骼肌的胰岛素抵抗可能由于GLUT4转位或活性的改变。目前认为导致胰岛素抵抗的潜在缺陷包括：由胰岛素受体起源的信号改变；GLUT4转位受阻；富含GLUT4的囊泡不能与细胞膜融合；隐蔽的GLUT4不能暴露与细胞外环境以及囊泡虽融合但GLUT4活性下降等。 对GLUT4脂肪组织选择性降低小鼠（G4A-/-）的研究发现，尽管小鼠肌肉中GLUT4的表达正常，但胰岛素刺激的葡萄糖摄取却有显著下降（约下降40%）。此外，肌肉和肝脏的胰岛素刺激3-羟基磷酸肌醇激酶活性（在许多胰岛素代谢反应中发挥作用）比正常低50%～60%。提示脂肪细胞GLUT4水平的降低可继发诱导其它组织的胰岛素抵抗。其可能机制包括长期高胰岛素血症的影响或脂肪细胞中某些特殊分子释放的改变影响了胰岛素在其它组织中的活性。G4A-/-小鼠的胰岛素抵抗程度与GLUT4基因肌肉选择性失活（GLUT4 KO）的小鼠相似，后者肌肉中胰岛素刺激的葡萄糖摄取下降了92%，且胰岛素刺激脂肪组织摄取葡萄糖及抑制肝葡萄糖产生的能力也明显受损。以上研究提示了脂肪组织和骨骼肌在介导体内葡萄糖处理中独特和互补的作用。 3 GLUT4与胰岛素抵抗相关疾病的关系 3.1 GLUT4与2型DM的关系 Nelson等研究发现，3T3-L1脂肪细胞在高浓度葡萄糖（23 mmol/L）孵育下，基础和胰岛素刺激的葡萄糖转运受损，而细胞内的GLUT4水平及在胰岛素作用下的转位未发生变化，因此推测外周血糖是通过GLUT4蛋白的内在活性或向细胞膜的嵌入来影响其功能的。这与以往Kahn等的研究结果一致。Zierath等研究发现，骨骼肌细胞长期暴露于高浓度胰岛素中导致GLUT4活性降低或转位障碍，且对生理浓度的胰岛素刺激无反应。另有研究显示，3T3-L1脂肪细胞在胰岛素长期作用下细胞内GLUT4含量下降40%，且短期胰岛素促进GLUT4转位的能力也下降。而细胞内GLUT4的减少是由于GLUT4从细胞内贮存囊泡的选择性丢失，这种GLUT4的定位错误将引起胰岛素刺激的GLUT4转位减少，并在胰岛素抵抗的发生中起重要作用。近年研究发现，2型DM患者骨骼肌与脂肪细胞均表现出富含GLUT4囊泡的亚细胞分布及转位正常，即GLUT4主要分布于高密度膜部分，且在胰岛素刺激下向细胞外膜的转位减少。 3.2 GLUT4与妊娠糖尿病（GDM）的关系 目前认为导致GDM胰岛素抵抗的机制与2型DM相似。此外，Xing等研究发现，GLUT4存在于人类胎盘绒毛膜基质细胞中，而胎盘中GLUT4基因和蛋白水平在妊娠合并DM时不发生变化。由于目前认为胎盘与胰