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抗乙型肝炎药物的研究进展 文献综述 【摘要】 HBV是嗜肝DNA病毒科的原型病毒，在宿主细胞核内形成共价闭合环状DNA(cccDNA)进行复制。药物治疗慢性乙型肝炎多采用抗病毒、免疫调节、改善肝功能和抗肝纤维化等方法，而抗病毒治疗是其中最主要和关键的治疗措施。已发现的抗HBV药物种类十分有限，而且HBV倾向于不断的突变从而能够逃避特异性的抗HBV化合物的抑制作用，因此寻找有效的抗HBV药物的研究任重道远。 世界卫生组织估计全世界大约有20亿乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染者，每年由于急慢性HBV感染而死亡的人数达100万[1]，2004年全球HBV慢性感染者达4亿[2]，我国有1. 2亿HBV携带者。尽管许多国家实施在新生儿中接种疫苗的措施成功地阻止了HBV的垂直传播，但全世界现在仍有3.5亿的慢性乙型肝炎患者。寻找有效的抗HBV药物的研究任重道远，在过去的十年时间中研究者已发现一些新的治疗HBV感染的对策。 1. HBV复制的分子生物学 HBV是嗜肝DNA病毒科的原型病毒，其基因组是一个部分双链的DNA分子，有3.2kb。基因组有四个重叠的开放阅读框，分别编码外膜蛋白(pre-S/S)、核心蛋白 (precore/core)、聚合酶蛋白和X蛋白。 HBV复制过程大约可分为4个阶段：(l)HBV颗粒首先与细胞膜上的受体结合，脱去外膜进入细胞内；(2)再经衣壳蛋白的磷酸化而脱去衣壳， HBV DNA进入细胞核内，并在细胞核内转变成超螺旋DNA(cccDNA)。cccDNA是HBV转录的模板，它可转录生成 mRNA；(3)cccDNA指导合成前基因RNA人并在细胞核外被衣壳包裹；以前基因RNA为模板，在细胞核外经逆转录合成 HBV DNA负链，随后合成HBV正链；(4)衣壳中的HBV由膜包裹后分泌到细胞外以完整的病毒颗粒进入其他细胞，也可以重新脱去衣壳进入细胞核内，以维持细胞核内cccDNA的数量[3]。 2. 抗乙型肝炎药物及作用机理 目前抗乙肝病毒药物主要包括两大类，即免疫调节剂(包括干扰素和胸腺素等)和病毒抑制剂(包括阿行德福韦及拉米夫定等)。下面就主要应用的药物做一下介绍 2.1 免疫调节剂 2.2.1 α干扰素 α干扰素(α-IFN)1992年，美国FDA批准α干扰素(IFNα)应用于治疗慢性乙型肝炎病人，干扰素的作用机制主要包括直接抗病毒作用和免疫调节作用。IFNα的抗病毒作用是通过激活细胞内2’-5’寡核昔酸合成酶催化寡核昔酸合成，进而激活内源性核酸内切酶，导致病毒mRNA裂解，阻止HBV复制。其免疫调节作用表现为促进肝细胞表达人类白细胞抗原，从而促进受HBV感染的肝细胞被CD8+细胞毒淋巴细胞清除。最近发现IFNα还能抑制 HBVDNA增强子1活性，从而抑制其复制[4]。 2.2.2 胸腺肽(Tα1) 胸腺肽(Tα1)抑制HBV复制及ALT复常的疗效与α-IFN相似，但起效速度慢于α-IFN，而有较强的后继作用[5]。 2.2.3 猪苓多糖 猪苓多糖对肝炎患者有减轻肝损伤、促进肝细胞再生及促使机体提前产生抗HBs抗体和增加滴度的作用，对细胞免疫也有增强作用，猪苓多糖合并乙肝疫苗可提高其疗效。该疗法优点是无明显副作用，价格低廉[5]。 2.2 核苷类药物 核昔类似物的发展已经引发了一场治疗慢性乙型肝炎的革命。拉米夫定(lamivudine)和更新的核昔类似物阿德福韦(adefovir)、恩替卡韦(entecavir)、替比夫定(telbivudine)通过抑制 HBVDNA多聚酶而阻断HBV复制，它们的抗病毒活性不依赖宿主对HBV的免疫反应。新一代核昔类似物具有口服生物利用度高，患者耐受性好的特点，因而可以长期使用。近年来，核昔类抗病毒药物的研究相当活跃，研究报道大量涌现，相继推出了一系列高效低毒的药物。 核昔类HBV抑制剂可选择性阻断 HBVRNA依赖的逆转录或DNA依赖的DNA聚合，从而发挥抑制HBV复制的作用。这类化合物5’位首先在宿主细胞内磷酸化，形成5’-三磷酸化物，进而在 HBV DNA聚合酶的作用下与病毒DNA链末端相互作用，阻断 HBV DNA的复制。其选择性在很大程度上依赖于其磷酸化代谢产物与 HBV DNA聚合酶的亲和力。 其中以拉米夫定为常用抗乙肝药物，拉米夫定(3TC)全称是β-L-2’，3’-双脱氧-3’-硫胞嘧啶核昔，是双脱氧胞苷的结构类似物，也是第一个被批准用于治疗慢性HBV感染的核昔类药物。3TC不仅以其代谢中产生的dCTP与DNA POl所催化的天然底物dCTP竞争结合于DNA，而且核苷糖环上3’-OH端已被硫原子(S)所取代，而不能与其后的dNTP形成5’-3’磷酸二脂链，故导致DNA链合成终止，因此3TC抑制 HBV DNA作用强而迅速[6