高血压RAS系统相关基因治疗进展.pdfVIP

2011V01．9ND．5 ·610· CHINEsEJOURNA乙0FINTEGRATlvEMEDlcINEONCARDIo一／cEREBRoVASCULARDISEASEMay ·__JL— Cj 同血压RAS系统相关基因治疗进展D 汪涛．赵英强。徐强．周巍 中图分类号：R544．1R255．3 文献标识码：A 文章编号：1672一134912011)05一0610—02 原发性高血压病是由遗传与环境因素相互作用而导致的多 Ⅱ灌注高血压大鼠模型中也具有抗肥厚和抗重塑作用。虽然血 基因遗传病，遗传因素对其发病的影响占30％～50％[1]。目前压持续升高但AT2R转染可以保护由高血压引起的心脏损 有关高血压基因治疗的研究很多，肾索血管紧张素系统(RAS)害㈨。 是研究的热点之一。 1．5 血管紧张素原基因(AGT) 1肾素血管紧张素系统 降低基因表达(亦称反义基冈疗法)是指根据靶基因结构特 AS)一次性注入5d龄的SHR心肌中，结果发现高血压发病推 点设计反义寡核苷酸(AS一0DN)分子，导入靶细胞或机体后与迟91d，且大．鼠在成年后血压明显降低。并持续6个月。重组腺 双链DNA或与mRNA结合形成杂合体，从而封闭或抑制升高相关病毒载体稳定，且未见肝脏毒性作用发生。但AGT—AS 血压相关基因的复制或表达，以期达到降压目的。RAS的过度 不能将虹压完全降至正常水平．也不能完全逆转血管重塑。 活动是人类原发性高血压及许多高血压动物模型主要病理机制 2 RNA干扰(RNAinterferencel 之一。目前肾素基因(REN)，血管紧张素转化酶基因(ACE)，RNA干扰(RNA AngⅡ1型受体(ATlR)和血管紧张素原基因(AGT)是RAS反由双链RNA诱发的“基因沉默”现象，能高效特异地阻断靶基 义基因治疗的主要靶点。 因的表达J“。RNAi技术已广泛应用于抗病毒、抗肿瘤等与基 1．1 肾素基因(REN)Wang等[23将反义肾素核苷酸导入冷因高度相关疾病的研究【12。1“。 诱导高血压(CIH)大鼠后降压幅度达40 mmHg。持续至少5 周，并有效抑制了整个的RAS。 C57BI。小鼠脑的背侧迷走神经核区域。发现夜间血压明显下 1．2 血管紧张素转化酶基因(ACE)GeIband等n1给新生自 发性高血压大鼠(SHR)心内注射ACE—AS，血压降低(18±3) shRNA经鼠尾静脉注射后，可被主动脉、肺、心肌、肾脏组织良 mmHg，且持续时间较长。其F1代大鼠也保持了这个水平。与 d 高血压发展相关的肾血管反应性、电生理及钙离子的动态平衡 好吸收。SHR出现明显的血压下降，降压作用至少可持续14 均得到改善，该研究还发现虽然ACE—AS对SHR的血压下降之久。降压的同时未引起心率的改变，并且这种效应来源于单次 7 襁度不是很大。却可以永久预防肾血管的病理性改变。wang给药，较现有降压药物有明显的优势。陈闽荔等oJ观察应用 RNAi技术靶向基因沉默ATlR对肾性高血压大鼠血压及组织 等…给SHR静注逆转录病毒携带的ACE反义核苷酸，结果显 著降压．并阻断了高血压引起的心、肾、血管病理改变。同时还 发现ACE—AS被整合人亲代基因组传递给子代。使子一代的NA (Po．01)。最大降压幅度可达30．2 血压较对照组明显降低，其心肌肥厚程度也有所改善。 mmHg，与高血压