化学药物研究中有关药学方面的技术问题.pptVIP

一、化学药物原料药制备研究的技术要求； 二、化学药物制剂研究的技术要求； 三、化学药物原料药结构确证研究的技术要求； 四、化学药物稳定性研究的技术要求； （一）概述 1、原料药的概念： 主要指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，用于制造药物制剂的活性成分。 2、原料药的管理 中国----实行批文号管理，需注册申报。 欧美、加拿大等国----采用递交药品主卷（DMF，Drug Master File )备案的形式或作为新药申请资料的一部分。 药品主卷（DMF，Drug Master File )是指向药品管理部门提供的在药品生产、包装及贮存中所涉及到的研究设施、制备过程或物品的有关必威体育官网网址资料. 共分五类: ----生产地点、研究设施、操作程序及人员; ----原料药、中间体及用于制备它们或药品的物质; ----包装材料; ----赋形剂、色素、矫味剂、香精或药品中使用的其他物质; ----管理部门认可的参考资料; 3、原料药制备工艺在药物研发中的地位 原料药的制备是药物研发的起始阶段，是药物研发的基础。 （1）为药物研发过程中药理毒理研究、制剂研究、临床研究提供合格的原料药; （2）为质量研究提供详细的信息; （3）提供符合工业化生产的制备工艺; 4. 原料药制备工艺技术要求的目的 （1）在原料药制备工艺的研究中，要遵循原料药研发的自身规律，强调关注原料药制备全过程的控制，以保证顺利过渡到稳定的工业化生产。 （2）提供一个原料药研发的科学思路和理念，指导原料药的制备研究朝着更科学、更合理的方向发展。 (二)原料药制备研究的一般过程 六个阶段 1. 确定目标化合物； 2. 设计合成路线； 3. 制备目标化合物； 4. 结构确证； 5. 工艺优化； 6. 中试放大研究； （三）原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点 主要内容 1. 合成路线的选择与设计要有依据； 2. 起始原料、试剂和有机溶剂要有标准; 3. 合成中间过程要进行控制; 4． 有机溶媒残留量要进行检测; 5. 工艺的研究要强调优化与放大; 1. 合成路线的选择与设计要有依据强调：合理性 美国FDA关于原料药制备工艺指导原则 要求提供详细的合成路线或制备工艺的主要原因： 第一. 特定的合成路线与杂质群及特定的固体状态有关； 第二. 合成路线也为化学结构的确证提供了进一步的线索； （1）主要步骤 a. 对拟合成的目标化合物进行文献调研，设计或选择合理的合成路线； b. 对所选择的路线进行初步分析，对该化合物的国内外研究情况、知识产权状况有一个总体的认识； c. 对所采用的工艺有一个初步的评价； 通过以上研究为药物的评价提供可靠依据。 新的化学实体 ① 根据其结构特征，综合考虑： a. 起始原料获得的难易程度; b. 合成步骤的长短; c. 收率的高低; d. 反应的后处理、反应条件是否符合工业生产、环保要求; 确定合理的合成路线。 ②根据国内外对类似结构化合物的文献报道，进行综合分析，确定适宜的合成方法。 结构已知的药物 通过文献调研，对该药物制备的研究情况有一个全面的了解，重点关注： a. 可行性（原材料是否易得，反应条件是否能工业化） b. 可控性（反应条件是否温和、易控） c. 稳定性（中间体质量是否可控、终产品质量和收率是否稳定） d. 先进性（所采用路线与文献路线比较的先进性） e. 合理性（成本及原料、试剂、溶剂的价格和毒性等） 实例1. 头孢类△2异构体 母环结构如下： ? ? ? ? 可能的反应机理如下： 溶剂 季铵化后的比例 Ratio △3/△2 CH2Cl2 42/35 Freon TF