第八章 药物化学整理.docVIP

第八章抗生素 ★概述 抗生素杀菌作用主要机制 抑制细菌细胞壁的合成；b、与细胞膜的相互作用；c、干扰蛋白质的合成；d、抑制核酸的转录和复制。 细菌对抗生素的耐药机制 使抗生素分解或失活；b、使抗菌药物的靶点发生改变；c、细胞特性的改变；d、细菌产生药泵。 β-内酰胺抗生素 β-内酰胺抗生素的结构特征 β-内酰胺抗生素是指分子中含有由四个原子环组成的β-内酰胺环的抗生素。β-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团，在和细菌作用时，β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。而同时由于β-内酰胺是由四个原子组成，其分子张力比较大，使其化学性质不稳定易发生开环导致失活。β-内酰胺环上C—2的游离羧基是活性必需基团。 β-内酰胺环的抗生素可分为青霉素类、头孢菌素类以及非经典的β-内酰胺抗生素类。 青霉素类 青霉素钠（benzylpenicillin sodium） ★化学名：(2S,5R,6R)-3,3- 二甲基-6-(2-苯HYPERLINK /view/1533193.htm乙酰氨基)-7- 氧代-4- 硫杂-1- 氮杂双环[3.2.0] 庚烷-2- HYPERLINK /view/77546.htm甲酸钠盐。 ★理化性质：a、青霉素钠无臭或微有特异性臭；b、易溶于水、溶于乙醇（青霉酸不溶于水）；c、不能口服；d、Benzylpenicillin结构中β-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环青霉酸破裂；e、在强酸条件下或氯化高汞条件下裂解，生成青霉酸和青霉醛酸，青霉醛酸释放出二氧化碳生成青霉醛；f、在碱性或某些酶作用下生成青霉酸，青霉酸加热分解成二氧化碳和青霉噻唑酸；遇醇或胺时生成青霉酰胺或青霉酸酯； ★作用机制：抑制细胞壁的合成（竞争性抑制粘肽转肽酶，不能进行转肽反应）； ★临床应用：用于G+引起的全身或局部感染，如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等； ★毒性：某些病人易引起过敏反应，并可发生交叉过敏反应，应先做皮试；过敏原有外源性和内源性，外源性过敏原主要来自β-内酰胺抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；内源性过敏原可能来自于生产，贮存和使用过程中β-内酰胺环开环自身聚合，生成的高分子聚合物。 ★吸收及代谢：注射给药后，能被迅速吸收，以游离酸的形式经肾脏排出； ★青霉素类构效关系： ★半合成： ①酰氯法； ②酸酐法； ③DCC法。 ★附：a、天然存在的青霉素有青霉素G、X、K、V、N，其中青霉素V耐酸可口服； b、耐酸青霉素——青霉素V，在侧链中引入电负性的氧原子，从而阻止了侧链羰基电子向β-内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性； C、耐酶青霉素——甲氧西林（meticillin），侧链羰基的邻位有两个位阻较大的甲氧基，起到阻止其与青霉素酶的作用； d、广谱青霉素——阿莫西林（amoxicillin），侧链上带有氨基。 阿莫西林微溶于水，不溶于乙醇； 使用的是D-构型的左旋异构体。 二、头孢菌素类 头孢菌素类包括天然头孢菌素和半合成头孢菌素，天然头孢菌素有头孢菌素C和头孢素C。 结构：a、母核为四元环骈六元环，环张力比青霉素小，双键和N上的孤对电子共轭，因此比青霉素更稳定。b、β-内酰胺环易受到亲核试剂的进攻，C-3位乙酰氧基带着负电荷离去，导致β-内酰胺环开环而失活。 Ⅰ是抗菌谱的决定基团；Ⅱ影响对β-内酰胺酶的稳定性；Ⅲ对抗菌效力有影响；Ⅳ影响抗菌效力和药动学性质。 ★7—ACA是合成所有头孢菌素类药物的原料。 头孢氨苄（cefalexin，先锋霉素Ⅳ，头孢力新） ★结构 ★化学名：（6R，7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸—水合物。 ★理化性质： 白色或微黄色粉末，微臭； 水中微溶，常见有机溶剂不溶； 固态比较稳定，水溶液在pH8.5以下较稳定，9以上被迅速破坏； 临床应用：对革兰氏阳性菌效果较好，阴性效果较差，临床上主要用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位的感染的治疗。 毒性：过敏反应发生率低，不引起交叉过敏反应。 C—3位取代基飞、的重要性：C—3位的改造得到一系列含7—位苯甘氨酰基的半合成衍生物，口服吸收更好，对一些革兰氏阴性菌活性更强。 构效关系 ★合成 ★7—氨基去乙酰氧基头孢酶烷酸三氯乙酯与相应的侧链缩合得Cefacexin。 头孢的分代（不科学） 第一代：对革兰氏阴性菌的β-内酰胺酶的抵抗力较弱，较易产生耐药性； 第二代：对G+抗菌效能与第一代相近或较低，对G-的作用较为优异。主要特点为：抗酶性能强，抗菌谱广； 第三代：对G+的抗菌效能普遍低于第一代(个别品种相近)，对G-的作用较第二代更为优越； 第四代：3