化学药物原料药制备工艺研究 李眉.pdf

化学药物原料药制备工艺研究 的相关技术要求及案例分析 李眉 （一）概述 1、相关法规 《药品注册管理办法》（局令第28号） 正文：生产现场检查 附件2： 包括工艺流程和化学反应式、起始原料和有机 溶媒、反应条件（温度、压力、时间、催化剂等） 和操作步骤、精制方法、主要理化常数及阶段性的 数据积累结果等，并注明投料量和收得率以及工艺 过程中可能产生或引入的杂质或其他中间产物，尚 应包括对工艺验证的资料。 SFDA发布的指导原则: 化学药物原料药制备和结构确证 研究的技术指导原则 化学药仿制药研究技术指导原则 《化学药品技术标准 》 （国食药监注[2008]271号 ） 2、原料药的概念 指通过化学合成、半合成以及微生 物发酵或天然产物分离获得的，经过 一个或多个化学单元反应及其操作制 成的, 用于制造药物制剂的活性成分， 简称API （active pharmaceutical ingredient ）。 3、原料药的管理 中国 实行批文号管理，需注册申报。 需全套技术资料，与制剂同时申报 （仿制药除外），符合要求的发批件。 • 《药品注册管理办法》第二十五条规 定 单独申请注册药物制剂的，研究用 原料药必须具有药品批准文号、《进 口药品注册证》或者《医药产品注册 证》，该原料药必须通过合法的途径 获得。 • 附件2规定 申请制剂的，应提供原料药的合法来源证 明文件，包括： 原料药的批准证明文件 药品质量标准 检验报告 原料药生产企业的三证（营业执照、《药品生 产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书） 销售发票 供货协议 • 《化学药品技术标准》规定 基于该规定，对存在以下情况的注册申请 将不予批准： a．单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假 证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送 途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货 协议的； b ．单独申请注册药物制剂，在药品注册过程 中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药 生产企业已被吊销《药品生产许可证》的； c ．制剂所用原料药由相同申请人或不同申请 人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回， 或因其他各种原因不予不批准或予以退审的； d ．所用原料药、辅料的质量控制不能保证药 品安全性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料 未按照“化学药品注射剂基本技术标准”、“ 已有国 家标准药品研究技术指导原则”等相关要求进行充 分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。 欧美、加拿大等国 采用递交药品主卷（DMF ，Drug Master File )备案的形式或作为新药申 请资料的一部分。 药品主卷（DMF ，Drug Master File )是 指向药品管理部门提供的在药品生产、包装 及贮存中所涉及到的研究设施、制备过程或 物品的有关必威体育官网网址资料。 共分四类 I类：原料药 / 药物活性成分 还包括在药物活性成分（API ）合成中的中间体 II类：包装材料 III类：着色剂、调味剂和其它添加剂 IV类：药品 还包括药品中间体 药品主控文件内容 I类活性原料药（公开和必威体育官网网址部分） 题目 申办者的（“公开” ） “必威体育官网网址”部分 部分 原料药 + + 3.2.S.1一般信息（名称、结构、性 + 质）