《阿司匹林的作用机制及合理应用》.docVIP

阿司匹林的作用机制及相关临床问题首都医科大学附属北京同仁医院 作者：史旭波　胡大一　 2008-7-14 ??? 由于在损伤的血管内皮具有黏附与聚集的能力，血小板是生理性止血和动脉粥样硬化血栓形成的核心参与者。动脉粥样硬化斑块的突然破裂所引发的血小板黏附与聚集及凝血系统的激活，是机体维护脉管系统结构完整性的一种生理性防护反应，但过度的反应所产生的闭塞性血栓可以导致组织一过性缺血甚至坏死。目前的抗血小板药物从不同的环节干扰了血小板的活化或聚集，从而显著减少临床血栓事件。阿司匹林作为一种抗血小板药物已经被充分评估，抗栓试验协作组对超过100个随机临床试验所做的荟萃分析显示，阿司匹林可以使血管性死亡减少15%、非致命性血管事件减少30%。 ??? ??? 1阿司匹林的作用机制 ??? 细胞中的花生四烯酸以磷脂的形式存在于细胞膜中。多种刺激因素可激活磷脂酶A，使花生四烯酸从膜磷脂中释放出来。游离的花生四烯酸在（COX）的作用下转变成前列腺素G2（PGG2）和前列腺素H2（PGH2）。在体内有两种同工酶：COX-1与COX-2，两者都作用于花生四烯酸产生相同的代谢产物PGG2和PGH2。COX-1是结构酶，正常生理情况下即存在，主要介导生理性前列腺素类物质形成。COX-2是诱导酶，在炎性细胞因子的刺激下大量生成，主要存在于炎症部位，促使炎性前列腺素类物质的合成，可引起炎症反应、发热和疼痛。血小板内有血栓素A2（TXA2）合成酶，可将COX的代谢产物PGH2转变为TXA2，有强烈的促血小板聚集作用。血管内皮细胞含有前列环素（PGI2）合成酶，能将COX的代谢产物PGH2转变为PGI2，它是至今发现的活性最强的内源性血小板抑制剂，能抑制ADP、胶原等诱导的血小板聚集和释放。血小板产生TXA2的与内皮细胞产生PGI2的之间的动态平衡是机体调控血栓形成的重要机制。 ??? 阿司匹林可使COX丝氨酸位点乙酰化从而阻断催化位点与底物的结合，导致COX永久失活，血小板生成TXA2受到抑制。血小板没有细胞核不能重新合成酶，血小板的COX一旦失活就不能重新生成，因此阿司匹林对血小板的抑制是永久性的，直到血小板重新生成。血小板的寿命约7～10天，每天约有10%的血小板重新生成，每天1次的阿司匹林足以维持对血小板TXA2生成的抑制。内皮细胞是有核细胞，失去活性的可在数小时内重新合成。总体来说阿司匹林可充分抑制血小板具有促栓活性的TXA2的合成，而对内皮细胞具有抗栓活性的PGI2影响不大。因此小剂量的阿司匹林发挥的是抗栓作用。????????2?阿司匹林的药物代谢动力学 ??? 非肠溶阿司匹林在胃和小肠上段快速吸收，吸收后30～40分钟达血浆峰浓度，1小时后对血小板功能有明显的抑制作用。相反，肠溶阿司匹林在给药3～4小时后血浆浓度达峰。如果是肠溶片剂，又需快速起作用时药片须嚼服。阿司匹林的血浆半衰期是15～20分钟。虽然阿司匹林从循环中快速清除，但血小板的抑制作用持续血小板的整个生命周期。 ??? ??? 3?阿司匹林最佳剂量 ??? 适当的阿司匹林治疗剂量一直是人们争论的问题。极小剂量的阿司匹林20～40?mg/d，就能抑制78%以上TXA2的生成。许多临床试验对不同的阿司匹林剂量，从30mg/d到3?900mg/d进行了比较，除一个试验证明3?900?mg/d大剂量的治疗效果优于975?mg/d，其他试验均未能证明血栓发生率在不同剂量之间差异有统计学意义。其中有7项研究直接对比了大剂量（500～1?500?mg）与小剂量（50～325?mg）阿司匹林的效应，结果发现血管性死亡、心肌梗死和卒中联合终点比值在大剂量组为14.1%，小剂量组为14.5%，两者之间差异无统计学意义，剂量325?mg/d的不良反应较少，尤其是胃肠道出血少。5个小剂量阿司匹林随机试验表明，75～160?mg/d的效果类似于160～325?mg/d的效果。总之，阿司匹林作用机制的生化研究结果及评价阿司匹林抗栓作用的临床研究均发现阿司匹林缺乏明显的剂-效关系，而不良反应的发生与剂量增加有关，这些均支持选择较低剂量的阿司匹林?(75～325?mg/d)，因为在该剂量组已达到对血小板COX的最大抑制，再增加剂量和增加服药次数对血小板以外有核细胞COX抑制增强，表现为为抗炎作用增强，但不良反应也增加，而抗栓作用没有明显增加。急性冠状动脉综合征患者首次可嚼服160～325?mg阿司匹林，长期维持剂量为75～100?mg。 　　 ??? 4?阿司匹林抵抗 ??? 阿司匹林抵抗这个词汇被用来描述许多不同的现象，包括阿司匹林不能保护个体免受血栓并发症；不能导致出血时间延长；不能减少TXA2产生；在体外血小板功能检测中不能达到预期的作用。从治疗学的角度来看，确定阿司匹林抵抗是