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新型TPZ类化合物Q39 低氧抗肿瘤活性研究 汇报人：张俊 导师：杨 波 教授 何俏军 教授 浙江大学 药学院 药理毒理与生化药学研究所 研究背景 Nuclear Cytoplasm Transcription HIF-1α Degradation Hypoxia HIF-1β HIF-1 Angiogenesis /VEGF…… Metabolism /GLUT1…… Erythropoiesis /EPO…… Cell proliferation and viability/BINP3 …… Tirapazamine (TPZ) Q39 Q39—Tirapazamine的类似物 生物前体药TPZ，是一种有效的低氧选择性药物，可以在某些微环境中（缺氧或存在还原酶）释放出具有强大细胞毒作用的活性成分而发挥治疗效应。 Q39的低氧选择性与HIF-1α的表达水平相关 无低氧选择性 有低氧选择性 ? Q39具有体内外的抗肿瘤活性 Q39具有体内外的抗肿瘤活性 C Q39浓度依赖性引起HIF-1α蛋白的下调 Q39不影响HIF-1α的mRNA水平 Q39下调细胞内HIF-1α的表达 C A B. Q39引起VEGF蛋白的下调 C. Q39引起VEGF mRNA水平的下降 Q39下调细胞内VEGF的表达 A B Q39在体内模型上显示良好的降HIF-1α和VEGF的活性 瘤组织的免疫组化实验 鸡胚尿囊膜实验 Q39下调VEGF的表达是HIF-1α介导的 A B. Q39 和siRNA (HIF-1α)发挥同等的降HIF-1α作用 C. Q39 和siRNA(HIF-1α)发挥同等的降VEGF mRNA的作用 D. Q39 和siRNA(HIF-1α)发挥同等的降VEGF蛋白的作用 Q39不影响HIF-1α的降解速率 HIF1α synthesis degradation CHX X Q39减少HIF-1α的合成速率 HIF1α synthesis degradation MG132 X 3h 4h wash +CHX -CHX -TPZ +TPZ HIF1α 21%O2 0.6%O2 Akt/mTOR/4E-BP1信号通路在Q39降 HIF-1α过程中起关键作用 A.PI3K抑制剂-LY294002下调HIF-1α的表达水平 B. Q39浓度依赖性的降低P-AKT的表达水平 C. Q39引起mTOR信号通路关键蛋白发生变化 D. Q39 促进4E-BP1 和 eIF4E蛋白间的相互作用 小结 * * * *
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