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药物设计知识要点 第一章 一、“药物发现”定义 广义的：新药 RD 的过程，包括某种疾病和治疗靶点的基础研究和可行性分析；先导物体 内外检测的生物模型和方法学的建立；药理、药代和安全性研究；制剂学；专利申请以及人 体Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床研究和上市销售。 狭义的：仅包括基础研究和可行性分析涉及的先导化合物(Lead Compound)发现过程。 （先导化合物不一定是药物，药物设计学的研究对象：先导化合物） 二、化学信息学 定义：利用化学原理和方法获得化学成分的相关信息。结构、性质、反应性、与生物大分 子的相互作用等信息。 研究内容 ：利用计算机、网络技术和检索工具书，从各种信息源(数据) 中提取有用的信息， 再将信息转换成有效的知识，提供加速新药先导化合物的发现和优化的规则。 三、生物信息学 定义：是以计算机技术为工具，对大量的生物信息，特别是对基因组学提供的原始数据进 行计算，挖掘和研发的新兴学科。 四、药物设计 药物设计 ：狭义的“药物发现”过程 研究内容： 先导物的衍生和优化( “药物发现”的中心环节) ⒈发现先导物涉及的理论、技术和方法。 埃尔利希 （Ehrlich ）的受体学说(一直是药物设计的主要原理和方法) ⒉发现途径 筛选( 随机和群集) 基于机理、结构和性质的合理药物设计 五、靶点和配基(药物设计的基本原理) 受体：生物体细胞膜上或细胞内的特异性大分子（靶点） 配基： 能与受体特异性结合，产生生物活性的物质 ( 内源性激素或递质，天然物、激动剂、拮抗剂和抑制剂) 。 1、 配基与受体的相互作用(结合力) 六种相互作用：共价、静电、氢键、疏水、范德华力和阳离子- π 2 、广义的受体样物质（治疗疾病的靶点） 包括：酶、离子通道、抗原、核酸、核酶、糖缀合物、脂质、受体 分离、纯化得活性受体（难） 蛋白质氨基酸残基的三级结构测定（难） （酶-底物复合物的蛋白质结晶和 X-衍射测定） 受体 互补 DNA 克隆受体（90 年代获得成功） 受体亚型和内源性配基( μ和内源吗啡-1) G-蛋白偶联受体 7 个穿膜螺旋的三级结构 (阿片、肾上腺、胆碱、组胺、5-HT 等) 六、合理药物设计 运用基于机理、结构和性质的药物设计(Mechanism,structure and property based drug design, MBDD, SBDD 和 PBDD)原理、方法和技术 MBDD：寻找和研究新旧药物作用靶点(Target, 受体) ( 以生命科学、现代仪器和技术为基础，从疾病机理着手) SBDD ：借助计算机(Computer aided, DD)，根据构效关系(SAR) 直接设计药物（根据靶点 3D 结构） 间接设计药物（参考配体理化性质和药效基团模型） PBDD：设计靶向到达、选择性作用于靶点的药物(根据理化性质) MBDD+SBDD+PBDD=RDD 七、药物设计的基本原理（一）——靶点(Target)学说 一种有效的药物必须符合以下两个要求： 1. 与机体内的某一种或多种分子靶点发生相互作用 （药效学要求）； 2. 到达靶点（药动学要求）。 药物靶点的分类 ：受体、酶、离子通道、细胞因子、核酸、脂质、糖蛋白…. 八、药物设计的基本原理（二）——分子识别(锁钥原理，互补性) 定义：药物通过分子间作用力（可逆）与靶点相结合，某些药物可形成共价键（不可逆）。 键合类型：离子键、氢键、范德华力、偶极-偶极作用、共价键 九、药物设计的基本原理（三）——相似性原理 定义：相似的化学结构具有相近或相关的活性 经典药物化学的基石：生物电子等排、药效团、构效关系、肽拟似物、过渡态类似物、酶自 杀性底物、优势结构…… 十、药物设计的基本原理（四）——多样性原理 药物靶点的多样性：药物靶点受体蛋白、酶或核酸都是生物大分子，结构复杂多样、存在差 异、功能各异，在药物作用专一性前提下要求与不同靶点作用的药物结构必须存在多样性。 （不同靶点要求与不同结构的药物产生相互作用；药物关键结构的改变导致药物活性的改 变。） 药物靶点的结构复