GLP-1降低2型糖尿病大鼠海马AD样改变.docVIP

 GLP-1 降低 2 型糖尿病大鼠海马 AD 样 改变# 杨雁，姜腾，胡蜀红，袁刚** 5 10 15 20 25 30 35 40 45 （华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科，武汉 430030） 摘要：目的：2 型糖尿病（Type 2 diabetes,T2D）时大脑胰岛素信号途径异常是阿尔茨海 默病（Alzheimer’s disease, AD）发病的重要风险因子，海马 tau 蛋白过度磷酸化是 AD 发病的最初改变，因此被称为 AD 样病变。本研究运用胰高血糖样肽 1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)对 T2D 大鼠进行干预，检测大脑 AD 样改变及胰岛素信号途径在用药前后 变化，探讨 GLP-1 降低 T2D 大鼠 AD 发生风险的可能机制。方法：高糖高脂高蛋白饮食加小 剂量链脲佐菌素（streptozotocin, STZ）造 T2D 大鼠模型，GLP-1 皮下注射 4 周（T2D+GLP-1）。 葡萄糖氧化酶法检测血浆葡萄糖水平，ELISA 法检测血浆胰岛素水平，免疫印迹技术检测大 鼠海马 tau 蛋白、tau 蛋白上部分磷酸化位点水平、胰岛素信号途径中磷脂酰肌醇 3-激酶／ 蛋白激酶 B(phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B, PI3K/AKT)及下游糖原合 成激酶 3β(Glycogen syntheses kinase- 3β, GSK-3β)水平。结果：T2D 组血糖及胰岛素 水平显著高于对照组（CTL）, 运用 GLP-1 后，血糖、胰岛素水平及胰岛素抵抗程度逐渐下 降，到运用 GLP-1 干预第 4 周，血糖、胰岛素水平及胰岛素抵抗程度与 T2D 比较已显著下降。 T2D 大鼠海马 tau 蛋白上位点 Ser199/202、Thr217 磷酸化程度显著高于 CTL 组，但经 GLP-1 干预后，tau 蛋白上上述位点磷酸化程度显著下降，并可显著改善 T2D 时胰岛素信号传导途 径中 PI3K/AKT 活性受抑状态，位于胰岛素信号途径 PI3K/AKT 下游、同时又是 tau 蛋白重要 磷酸化激酶的 GSK-3β经 GLP-1 干预后活性显著受抑。结论：T2D 大鼠大脑 tau 蛋白呈 AD 样改变，运用 GLP-1 干预后 AD 样改变可显著减轻。GLP-1 可能通过两个途径改善 T2D 大鼠 大脑 AD 样改变：1 使大脑胰岛素信号传导途径中 PI3K/AKT/GSK-3β活性得到恢复来减轻 tau 蛋白过度磷酸化状态；2 通过减轻外周胰岛素抵抗来改善大脑 AD 样改变。 关键词：胰高血糖素样肽 1；2 型糖尿病；阿尔茨海默病；胰岛素信号途径；糖原合成激酶 -3β 中图分类号：R587.1 Glucagon-like peptide-1 prevents alzheimer-like changes in hippocampus of a rat model with type 2 diabetes YANG Yan, JIANG Teng, HU Shuhong, YUAN Gang (Department of Endocrinology,Tongji Hospital, Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology, WuHan 430030) Abstract: OBJECTIVE-Brain abnormal insulin signaling pathway in type 2 diabetes (T2D) is a risk factor for Alzheimer’s disease (AD), and hyperphosphorylation of tau protein, which presented in the initial onset of AD, was known as AD-like changes. In this study, we intervened glucagon-like peptide-1(GLP-1) on T2D rats, and detected the insulin signaling pathway in the brain before and after treatment. We therefore tested whether GLP-1 could relate to decrease the risk of AD in T2D.RESEARCH DESIGN AND METHODS- The models of T2D ra